我们使用了人口统计健康调查（DHS;回合V – VII; https：//www.dhsprogram.com）和多个指标群集调查（MICS; MICS; founds; http：//mics.unicef.org/surveys）在2006年至2018年的各种coins contuce is of Delights。随着时间的流逝，各国分析。简而言之，使用两阶段的概率抽样方法来选择国家或各国省内的地理集群，并在集群中选择家庭。调查问卷涉及家庭组成以及危险因素，健康结果和家庭居住者的医疗利用；可以在https://dhsprogragram.com/publications/publication-dhsg4-dhs-questionnaires-and-manuals.cfm（用于DHS数据）和https://mics.unicef.org.org/surveys上查看原始调查工具。

　　母亲被要求代表五岁以下的儿童回答调查问题。收集的有关儿童的健康信息包括ARI症状的病史（定义为短暂，呼吸迅速或呼吸困难，与胸部有关或与咳嗽发生）和腹泻（定义为在24小时内发生了三个松散的凳子），此前2周才在调查之前。询问母亲在公共部门或私营部门医院或诊所，药房或医生办公室寻求护理，并收到包括抗生素药丸，糖浆或注射，抗疟药以及镇痛药或抗热管药在内的药物。对于腹泻，还询问母亲关于儿童收到武器药，静脉喂养，锌和口服补液的情况。疫苗接种状态（包括抗原，剂量和收据日期）是从疫苗接种卡中收集的。DHS的VII和MIC的第6轮是第一个包括PCV10/13和轮状病毒疫苗接种的人。因此，案例对照研究（下面详细介绍）仅包括DHS弹VII和MICS第6轮的数据。

　　我们估计了针对ARI相关终点的PCV10/13有效性和轮状病毒疫苗的有效性，在单独匹配的，病例对照研究中，与腹泻相关的终点相对于腹泻相关的终点，以比较遇到相似条件的个人之间的反事实结果，以及其他exposires（以及其他涉及匹配程序）。终点是：ARI和腹泻症状的发生；寻求医疗或建议的ARI和腹泻症状的发生（来自传统从业者以外的其他来源）；并出现ARI和腹泻症状，这些症状接受了抗生素，糖浆或注射。对于腹泻分析，我们还考虑了腹泻症状的终点，在寻求护理的儿童中，使用预包装的盐或液体或建议的自制液或静脉溶液进行口服补液（结果包括补充表4、5）。出于我们的分析目的，在前2周内经历每个终点的儿童被定义为“病例”，未报告症状的孩子被定义为对照。

　　在每个国家内，我们都根据年龄和访问时间（每个月内），国家内财富五分位数（根据特定国家 /地区特定的家庭社会经济指标定义的可变），符合案件和控制，城市化（居住在居住在城市或农业中）的样本群集和五型疫苗的访问（均可访问供应量）白喉，百日咳和嗜血杆菌B抗原对Ari的影响）。ARI终点的医疗保健利用问题没有区分由于呼吸道症状或发烧引起的护理。因此，为了将疫苗作用与与ARI症状相关的抗生素治疗分离（而不是预期会独立于ARI症状的发烧病例，例如，由于疟疾，伤寒或ARBOVIRUSS，我们还与母亲报道的发烧并排除了那些接受抗药性的儿童。

　　我们匹配了案例和对照，而无需以1：3的比例替换，并在重新采样框架中进行了统计推断，从情况 - 对照匹配分配的置换分布中产生了2,000个独立的抽奖。在每次迭代中，我们使用条件逻辑回归估算了匹配的优势比（ORM）。分别定义y = 1和y = 0为案例和控制状态，v = 1和v = 0分别为接种疫苗和未接种状态，我们采用了1- orm（v | y）来测量疫苗的有效性。

　　在国家免疫计划中，PCV10/13和轮状病毒疫苗的相对较新的实施可能使五价疫苗成为儿童进入这些新产品的不完善的替代。特别是，如果疫苗接种疫苗的差异与疾病负担的地理变异有关，则国内地理访问PCV10/13和轮状病毒疫苗的地理差异可能会引入残留混杂。

　　来自DHS和MIC的数据包括儿童居住的亚国家行政区域，尽管必须谨慎解释该变量，因为在各个国家 /地区的大小和统一性变化（在每个地区可获得4至3,399名儿童（中位数，217名儿童），然后占合格资格之前）。尽管不可能在我们的病例对照研究中以精确的次国家决议与儿童进行匹配，但我们使用了次国政府行政区域指示者来评估剩余地理混淆的风险。我们计算了ARI和腹泻结局的方差比例，以及PCV10/13和轮状病毒疫苗收据中，在考虑了我们分析中包括的所有其他匹配因子之后，通过亚国家区域解释了。Specifically, we assessed the difference in the summed squared error of residuals from regression models treating disease end points and vaccination as outcome variables, which either included or did not include subnational administrative units as intercepts after controlling for age and visit timing (each as monthly factor variables), urbanicity, wealth quintile, mother-reported fever (only for analyses of ARI and PCV10/13) and pentavalent vaccine接受剂量。在暴露或结果中，通过亚国家区域解释的方差比例的低估计值表明，通过地理混淆的风险很小。该分析的结果包括在补充表6中。此外，为了评估负面控制分析是否提供了足够的机会，可以纠正与使用这些新疫苗有关的残留混淆，我们估计，在两种疫苗的国家中，在疫苗中都有适用于年龄段儿童中的完整PCV10/13和Rotavirus疫苗系列的相关性。我们在补充信息部分中描述了这些分析的结果“残余混杂评估”。

　　我们制定了一个简单的模型，该模型可以估计每个终点（例如，在没有疫苗接种的情况下）归因于疫苗靶向的病原体（例如，ARI症状或抗生素治疗的ARI症状）的比例。We defined ρ as the risk for a child to experience a given end point attributable to the vaccine-targeted pathogen in the 2-week recall period, ω as the risk of the same end point attributable to all other causes and θ as the relative risk of disease caused by the vaccine-targeted pathogen in a vaccinated individual relative to an unvaccinated individual, owing only to vaccine-conferred protection (such that 1 − θ measures针对靶向病原体引起的疾病的疫苗功效）。在此框架下

　　注意到小ρ和ω

　　或换句话说，我们期望匹配的优势比为疫苗接种提供了一个合理的估计量。使用公式（2），上面

　　和

　　上述近似依赖于以下假设：ORM（V | Y）与疫苗接种相似。我们在扩展数据中说明了图2的θ，ρ和Ω值不同的偏差的潜在偏差程度，这些程度与我们的结果以及评估ARI和腹泻的外部研究的结果是一致的，LMICS 15,50,51的儿童中的所有原因负担和腹泻。在以下任何条件下，偏倚程度接近零：（i）全因疾病终点很少见（即ρ +ω≈0）；（ii）可归因的分数很低（ρΩ）；或（iii）由于感兴趣的病原体（θ≈0），该疫苗对疾病具有高度有效性。

　　由于先前的研究报道了轮状病毒疫苗在社会经济不同的环境中的差异功效和有效性，因此我们对ORM（v | y）（在案例 - 控制研究中）和θ（在元分析中，如下所述）的分层估计值（如下所述）为中等年龄和低收入和低收入国家而言。我们使用这些输入来生成与中等收入和低收入国家的每个终点相关的单独的轮状病毒 - 归类的分数估计。我们使用了来自中等收入和低收入国家的中等归因分数估计值的配对平均值的加权平均值，重建了所有LMIC设置中每个端点的轮状病毒 - 触发分数的分布（图2和补充表8）；与在中等收入和低收入国家中居住的0-23个月儿童的总人口成正比。

　　为了说明疫苗在中等收入和低收入国家中疫苗对轮状病毒 - 抗腹泻终点的差异直接作用，我们使用了轮状病毒疫苗疗效，有效性和可归因分数的分层估计值来进行所有负担评估。

　　我们使用疫苗功效研究的荟萃分析获得了PCV10/13和轮状病毒疫苗的θ估计值。因为尚未估计PCV10/13对疫苗 - 系型ARI的影响，所以我们对疫苗 - 异型型肺炎球菌引起的侵入性疾病的功效作为保护性的主要估计值，是对急性炎症媒介的PCV疗效，这是由疫苗 - 外型型肺炎造成的pnemotip型培养基，这是由较低的pneumumococci引起的，该研究与以前的估计值一致。对这些终点的PCV功效的估计值是从两个先前发表的评论中汇总的53,54。我们使用了仅来自低收入和中等收入国家的侵入性肺炎球菌疾病的疗效估计。由于针对急性中耳炎的PCV功效不可用，因此我们没有根据研究设置限制对此终点的估计值。

　　对于轮状病毒，我们从研究的头两年中使用了人类五体五体病毒疫苗（Rotarix）对Rotavirus胃肠炎的研究的估计值，这些研究估计了人类五型轮胎病毒疫苗（Rotarix）对LMIC的胃肠炎，并在先前的系统评价中再次汇总。数据仅限于Rotarix研究，因为这是案例对照研究中国家免疫计划中唯一使用的疫苗。

　　对于这两个终点，我们使用对数转换的效果大小估计值估算了θ的汇总值θ的汇总值。

　　在没有PCV10/13和轮状病毒疫苗的情况下，我们使用了基于回归的方法来估计2016年ARI和腹泻的发生率。由于先前的研究已经描述了ARI和腹泻的母体或护理人员报告的临床阈值差异28,32,33,56，因此我们旨在根据风险因素的普遍性重建发生率，控制症状差异报告的区域水平拦截。我们为综合征Z报告的结果（表示全因ARI或腹泻）建立了泊松回归模型

　　其中α表示对数转换的发病率的一般截距。每个变量XK，我指示儿童I暴露于综合征Z的KTH风险因素，与发病率增加有关。这些错误是独立的，并且在所有儿童中平均零分布。πr（i）一词表明报告综合征z的可能性确实发生在与儿童同一地区的儿童中。我们根据DHS和MICS数据集纳入了补充表27中列出的危险因素，并基于先前证据表明其与ARI和/或腹泻的风险相关的证据51,57,58。除了在DHS和MIC中包括的变量外，我们还提取了调查年度和2016年每个国家 /地区的人均国内生产总值（GDP）。我们在该模型中包括了协变量（p <0.05）（p <0.05）（p <0.05）（p <0.05），与莫尔可变量持续的相互作用相关性，以进行摩托车分析和测试，以进行co和测试。在扩展数据中显示了危险因素估计图3和ARI的补充表28-30（针对24-59个月和0-59个月的儿童）和腹泻（针对年龄在0-23个月的儿童）。

　　我们类似地模拟了使用该形式的泊松回归模型对ARI和腹泻的概率（H）进行建模

　　我们评估了包容性的风险因素与我们对Ari和腹泻的分析相同；在这里，我们将ηi定义为均值零独立且分布的误差项。单个风险因素估计值在扩展数据2中显示。4、5和补充表31-33用于抗生素处理的ARI和腹泻。

　　我们将ARI和腹泻末端的分析限制为分别未接受PCV10/13剂量且没有轮状病毒疫苗剂量的儿童。对于不包括PCV10/13和轮状病毒疫苗数据收集的DHS回合VI和MICS第5轮，假定儿童在调查时未接受PCV10/13或轮状病毒疫苗剂量，或者尚未接受过轮状病毒疫苗剂量。如果未收集有关儿童收到这些疫苗的信息，则将在实施PCV10/13或轮状病毒疫苗的国家进行的调查被排除在外。

　　在R59中使用Amelia II软件包，多次插补了结果和风险因素变量中的缺失值和危险因素变量的缺失值；在分析开始时，总共缺少11.4％的数据细胞，其中包括0.6％和2.4％的ARI和抗生素治疗的ARI观察结果，以及腹泻和0.4％和0.4％的腹泻和抗生素治疗的腹泻观测。包括科学兴趣以及考虑到这些协变量可能有助于归因的考虑，包括国家级抗生素获取的其他措施为112（补充表27）。

　　在之前的2周内将报告的任何ARI或腹泻的报告历史转换为泊松分布的ARI或腹泻数量，发作需要两个假设需要两个假设：发作是急性的（与DHS和MICS家庭调查所征求的疾病的性质相一致），并且在家庭调查中遇到的频率≥2（可能是在较低的情况下，都会发生较低的发病率，这是有可能发生的，这是有可能发生的，这是有可能发生的。据报道，一两周的孩子经历过Ari或腹泻）30。LMICS21的先前队列研究中持续14天或更长时间的腹泻频率的低频（分别占所有腹泻发作的4.9％和1.8％，分别为生命的第一年和第二年）表明，我们对母亲报道的疾病急性性质的假设适用于诊断性疾病的急性性质。同样，LMIC中儿童呼吸道感染的先前研究报告了新发作疾病发作的平均持续时间很短，其中87％至100％的发作持续≤2周60,61,62。对于类似于我们研究中估计的发病率（大约4例腹泻病例和每年儿童的1.25例ARI病例），假设假设平均疾病的平均持续时间为7天，则定义了3天的定义，以区分分开的疾病发作，以指数分布的时间为2％的疾病的假设（仅与Poisson-distribed Counts相一致），将于第二个疾病（一致）均可分发。已确定的第一个案件的报告期和第二个新发行的ARI案件仅在报告期的1.4％，并确定了第一个案例。如果适用于我们的分析，这种小小的偏见将导致对真正负担的微不足道。

　　从合适的模型中，我们为2016年的个别儿童的ARI和腹泻危险率产生了标准化的估计。为了纠正差异报告，我们采取了任何区域（πr）的最低和最高估计报告概率（πR），以分别在真实的发生率率上提供上限和上限。

　　我们从（对数转换）回归参数估计和模型残差的多元正态分布进行了取样，从而解决了风险因素对事件速率的影响的不确定性。为了在调查人群中的采样可变性以及多个归档程序中驱动的分析中传播不确定性，我们重复了5个多重估算数据集中的每个分析1,000次。在每次迭代中，我们根据调查权重对孩子重新采样，然后根据个人级别的危险因素随机取样和腹泻结局。根据每个孩子的ARI和腹泻的估计发病率，我们采样了每年的案例总数，假设该值将相对于基本的个体特异性率进行泊松分布。我们使用相同的方法根据模型生成的抗生素治疗概率对每个病例​​的抗生素治疗状态进行了对抗生素处理概率的估计，而在假定的Bernoulli结果分布下，给定个体危险因素。

　　对于DHS回合vii或MICS第5轮和第6轮未涵盖的58个LMIC，我们推断了所有病例的发病率，以及根据世界银行的健康，营养和人口统计，根据国家级别的变量为基础，由全国性的变量和抗生素治疗的病例进行了抗生素处理的病例。（https://databank.worldbank.org/source/health-nutrition-and-population-statistics）。For each of 5,000 draws from the distribution of country-specific incidence-rate and treatment probability estimates (1,000 draws each from 5 multiply imputed datasets), we fitted regression tree models using tenfold cross-validation to a randomly sampled 90% set of countries via stochastic gradient boosting using the caret package in R with default tuning parameters63.我们为评估模型性能的10％“持有”国家 /地区保存了预测（扩展数据图6）。我们在每次迭代中重新采样了90/10组的培训和保留国家。我们使用合适的模型来为没有DHS和MIC数据的国家生成样本外预测。

　　我们从独立的估计分布中得出乘以抗生素处理的ARI发作的比例和抗生素处理的腹泻发作，可归因于疫苗肺炎疫苗，肺炎病毒和轮状病毒的疫苗，分别来自我们的儿童估算的抗生素估计，分别是我们的儿童估算值，该估计是由我们的儿童分布绘制的。0–59个月）和抗生素治疗的腹泻（适用于0-23个月的儿童）。我们使用轮状病毒 - 抗原分数（对于低收入和中等收入国家）的分层估计值，用于对腹泻负担终点的所有分析。对于估计疫苗直接效应的分析，我们是根据我们对抗生素处理的ARI和轮状病毒疫苗的直接效果的分布来乘以对抗生素处理的腹泻的直接效应的直接效应，这是通过案例 - 控制率在我们的估计中的分布中所获得的，这是从案例 - 控制中获得的。24-59个月和0-59个月）和抗生素治疗的腹泻（在0-23个月的儿童中）。

　　为了估计多个国家的负担（全球范围内或收入阶层分组），我们通过将每个终点的发病率的独立抽奖乘以每个年龄段的儿童数量（使用世界银行估计； https：//datpps：//databank.worldbank.org/home）。对于每个采样的参数化（由疫苗有效性，病原体的负担和发病率的估计定义），我们将属于利益层和估计发病率的国家的总案例总结为风险的总体总案例。

　　用非疫苗血清型代替疫苗靶向的肺炎球菌血清型可能会部分抵消PCV10/13对全原因ARI终点的估计影响。我们通过确定非疫苗型抗生素处理的ARI的最大增加来评估这可能在多大程度上改变我们的估计，这些ARI在LMIC环境中肺炎球菌中据报道的血清型替换一致的情况下可以预期。

　　We defined pVT(t) and pNVT(t) as the prevalence of carriage of vaccine-type (VT) pneumococci and nonvaccine-type (NVT) pneumococci at time t, and rVT and rNVT as the rates of progression of vaccine-type and nonvaccine-type pneumococci from carriage toARI42。我们使用了先前对每载载体的疫苗型和非疫苗型侵入性肺炎球菌疾病的相对发生率的估计值，而每载载体和非vaccine型疫苗型和非vaccine型耳鼻炎培养基均未在RVT和RNVT上提供ARI的数量，以提供量的量。我们在疫苗介绍前后不到五年的儿童中使用了三项研究的数据，该疫苗在疫苗的介绍前后，在具有长期，连续，前瞻性监测的环境中，可以提供7,44,66的供应前（Pvt（0）和vAccination（PVT（0））和vaccination（PVT（PVT（PVT（1）（1）和PNVT（1）（1））（1）（1）（1）（1）（1）（1）。我们服用了[PNVT（1）-PNVT（0）] RNVT，以表明归因于非vaccine血清型的疾病过多，这些疾病因非流动性血清型而导致的疫苗接种后，这将导致非vaccine fi vaccine fi vaccine fy vaccine fi vaccine fy vaccine fy vaccine型疾病。

　　我们比较了可归因于血清型替代的疫苗接种后的多次疫苗接种发生率，并与两种措施疫苗发生前的疾病发生率进行了比较。比率[PNVT（1）-PNVT（0）] RNVT/[PVT（0）RVT]比较了非vacccine-Serotype疾病的过量替换相关的发生率与通过PCV10/13疫苗接种可触发的疫苗 - 神经型疾病的发生率。Second, defining AF as the fraction of all-cause disease incidence attributable to vaccine-type pneumococci, the ratio [pNVT(1) − pNVT(0)]rNVTAF/[pVT(0)rVT] compared the extent of replacement-driven nonvaccine-serotype disease incidence to all-cause incidence in the pre-vaccination era.这些估计值在图1的扩展数据中显示，使用了全因抗生素处理的ARI的属性分数估计值（这是我们分析中的主要终点）。

　　鉴于在案例对照研究中对我们对PCV10/13对非特异性ARI终点的有效性的解释的假设，我们考虑了该分析提供的估计值，以代表潜在替代驱动疾病负担的上限。我们基于病例对照研究的疫苗 - 异型肺炎肺炎肺炎局部的估计值认为，PCV10/13对不属于疫苗杂种型肺炎球菌的疾病没有影响。然而，实际上，在预抑制或早期实施研究中接受PCV10/13的儿童实际上经历了较高的非疫苗销售型血清型的风险67，并导致非vaccicine型疾病68,69。因此，在我们的病例对照研究中的几率估计值可能可以解释为疫苗接种儿童中疾病风险的“净”降低，这既是针对疫苗型肺炎球菌的保护，又占了非vaccine类型的获取。

　　有关研究设计的更多信息可在与本文有关的自然研究报告摘要中获得。