这项研究表明，刺猬是自然的人畜共患病，它早于抗生素时代，这与普遍接受的观点不一致，即临床病原体中广泛的耐药性是一种现代现象，这是我们在人类和兽医药物中使用抗生素驱动的。

　　关于人类和不同动物物种MECC-MRSA患病率的数据表明，刺猬是某些国家最有可能的主要宿主。例如，在丹麦，刺猬的患病率要高于牛（小牛肉和散装坦克牛奶），绵羊和山羊（61％对0.0-1.1％）8,31,32，人类病例的数量相对较低（每年3-36例）25。我们的发现，MECC-MRSA通常缺乏人类和反刍动物适应的遗传标记，这进一步支持了这一点，显着的CC425：B3.1血统除外，该血统从刺猬跳到英格兰西南部的牛。在这项研究之前，奶牛被认为是MECC-MRSA的最有可能的水库，也是人类感染的主要来源。如丹麦和UK33,34的销售数据所示，β-内酰胺通常用于治疗牛乳腺炎的事实证明了这一假设。然而，我们的发现强烈表明，大多数MECC-MRSA谱系源自刺猬，尽管奶牛和其他家畜的动物可能是从刺猬到人类的人一经传播中的中间宿主和向量，如前所述35。

　　在这里，我们表明，来自新西兰的T. erinacei型菌株IMI 101051产生了两个β-内酰胺 - 苯甲林G和KPN，MECC和Blazlga251都有助于MECC-MRSA对这些抗生素的敏感性降低。Previous studies have established that T. erinacei is widespread among hedgehogs in New Zealand and northwestern Europe and that isolates from both continents produce a penicillinase-labile penicillin-like substance12,13,14,15,16,17,18,19, and a recent study characterized penicillin G from T. erinacei in Sweden (the presence of other β-lactams was未调查）19。这表明，产生青霉素的t. erinacei分离株在1800年代后期将它们引入新西兰很久之前就在欧洲刺猬中循环，而甲氧西林的耐药性首先在欧洲首次作为巨葡萄链球菌对Hedgehogs的结肠化的共同进化适应。相比之下，不能排除在人类和牲畜中抗生素的临床使用促成了一些年轻的MECC-MRSA CC130和CC425谱系的演变，尽管这些谱系中只有一种（CC425：B3）显示出适应这些宿主的迹象。我们的发现表明，七个年轻的MECC-MRSA谱系（CC130：A3，CC130：A4，CC130：A5，CC130：A6，CC130：A8，CC130：A8，CC130：A9和CC425：B1）已从其XI SCCMEC类型的MEC CC2和CC2型XI SCC-MRS CC-MRSA CC19中获得CC1943：C3谱系（图3和补充图2-5）。XI SCCMEC型元素也已在野生动物和牲畜的凝聚酶阴性葡萄球菌物种的低频下发现，但是这些潜在供体与MECC-MRSA之间的进化联系仍有待研究36。

　　我们的分析表明，刺猬人群中的大多数MECC-MRSA传输事件以及刺猬和次级宿主之间的大多数局部化。某些人类MECC-MRSA分离株可能起源于局部刺猬的发现表明，过去200年来，MECC-MRSA一直是人类零星感染的原因，而在1960年MRSA首次在患者中首次确定的MRSA之前超过一个世纪（参考文献3）。导致人畜共患传播的宿主相互作用可能包括与刺猬直接接触或与奶牛等二级动物宿主接触，如先前显示的T. erinacei（人类中的“刺猬害虫”的原因）13。我们还确定了英国和丹麦群岛和欧洲大陆之间的几次长距离传播事件。桥接地理孤立的刺猬种群的联系知之甚少，但可能涉及人类和牲畜的海外运动。此外，最近关于白鹳中MECC-MRSA的报道提高了候鸟可能是有效的长距离载体37的可能性。

　　β-内酰胺针对细菌细胞壁合成过程中催化羧肽酶和转肽酶反应的PBP，从而抑制相邻的肽聚糖链的交联。The primary mechanisms of β-lactam resistance in S. aureus are enzymatic cleavage of the amide bond in the β-lactam ring of penicillinase-labile penicillins by blaZ-encoded penicillinases and the production of mecA- or mecC-encoded PBP2a and PBP2c, respectively, with a decreased affinity for a broad spectrum of β-lactams.我们的发现支持两种机制都有助于刺猬t。Erinacei对青霉素产生的保护，尽管应该指出的是，ΔMECC突变体产生的抑制区比ΔBlazlga251突变体更小。这可能是由于与PBP2A38相比，PBP2C对青霉素具有相对较高的结合亲和力。PBP2C也可能会提供其他生态益处，例如在所有环境中自然发生的针对生产头孢菌素的真菌和细菌的保护39。

　　MECC和Blazlga251也已在葡萄球菌Edaphicus（一种从Antarctica40分离的土壤居住的细菌物种）中发现了伪-SCCMEC元素（ψSCCMECP5085）。与XI SCCMEC型元素相反，ψSCCMECP5085缺少负责SCCMEC40运动（切除和整合）的盒式染色体重组酶（CCR）基因。几项研究已经确定了古代和现代样本中的ARG，以及来自土壤等自然环境的细菌41,42,43。然而，环境抵抗力显示出有限的水平基因转移潜力，因此，到目前为止，环境ARG对人类病原体的抗性的贡献是有争议的44。假设野生动物的微生物群比人类微生物群更容易暴露于环境抵抗力，因此更有可能获得环境ARG，这似乎是合理的。因此，野生动物可能代表迄今未识别的导管，可以将环境ARG可以转移到临床病原体上。

　　我们承认我们的研究局限性。尽管我们在欧洲和新西兰进行了广泛采样的刺猬，但我们的研究仅代表了大多数国家的地理范围的一小部分和少量的刺猬样本。因此，MECC-MRSA在欧洲和新西兰的分布和多样性可能比这里的文献大。我们无法解释不同野生动植物救援中心内传播的潜在影响。为了更好地了解传输动力学，我们使用一系列最大成对SNP距离阈值来定义群集（扩展数据图9），研究了不同设施中MECC-MRSA CC130潜在传输事件的频率。使用25个SNP（传输<6个月）的保守截止值45，在同一设施中收集的MECC-MRSA CC130隔离对中的25％（683）属于潜在的传输群集。因此，在这种设施中保存的刺猬中MECC-MRSA的患病率可能高于野外，尽管这些潜在的传播事件也很可能发生在野外发生之前。值得注意的是，先前的一项研究发现，在野外死亡的刺猬中，MECC-MRSA的患病率略低，而与在野生动植物救援中心死亡的刺猬相比，这与我们发现大多数刺猬在该机构外获得MECC-MRSA的发现是一致的。我们无法测试刺猬t。Erinacei的运输，因为道德约束使我们无法为真菌培养收集适当的组织（皮肤刮擦，头发和刺），这使一些重要的问题尚未得到解决。例如，目前尚不清楚欧洲整个欧洲是否存在产生青霉素的T. erinacei分离株，以及它们的分布与MECC-MRSA的地理范围之间是否存在联系。

　　总之，我们描述了导致抗抗生素前时代甲氧西林耐药性出现的生态和进化机制，这可能是金黄色葡萄球菌对皮肤植物学感染的Hedgehogs定殖的共同进化适应。这些结果强调了对抗生素耐药性采取广泛健康观点的重要性，该抗生素耐药性认识到自然选择在野生动物中的作用以及自然，农业和人类生态系统在抗生素耐药病原体的进化和传播中的连通性。