在这里，我们在血液单核细胞和肺巨噬细胞中显示了抗体揭示的SARS-COV-2感染和复制。CoVID-19患者中约有10％的单核细胞和8％的肺巨噬细胞感染了SARS-COV-2感染。我们发现单核细胞感染与炎症体caspase-1激活和凋亡之间有一对一的对应关系。COVID-19患者血液中最垂直的单核细胞激活了炎症，这表明单核细胞死于凋亡。考虑到垂死的细胞在体内迅速消除。单核细胞感染和细胞死亡尚未得到广泛认可，这可能令人惊讶。但是，这可能是因为（1）许多Covid-19研究使用解冻，冷冻细胞和垂死的细胞无法冻融；（2）在发表的研究中研究是否缺乏循环的单核细胞死亡；（3）很少有研究人员寻找单核细胞感染，因为单核细胞不表达ACE2。先前的一些研究表明，CoVID-19患者的血浆中IL-1细胞因子在髓样细胞中的体外SARS-COV-2进入或NLRP3炎性体caspase-1在COVID-199,199,10,10,21,38患者的血液细胞中的激活中增加。然而，先前没有研究表明，单核细胞的SARS-COV-2感染是介导的抗体，鉴定出单核细胞受体，表明病毒复制不会产生感染性病毒体，而是将单核细胞感染确定为炎症体激活的原因或显示出炎症的证据。但是，先前的两项研究表明，单核细胞衍生的巨噬细胞可以堕胎38。与我们的发现相反，单核细胞衍生的巨噬细胞弱表达ACE2，并且它们的感染可能部分由ACE2介导，因为在没有抗尖峰的情况下体外感染被抗ACE238阻断。

　　FcγR介导的抗体涂层病毒摄取到单核细胞中是一把双刃剑。迅速发生的凋亡可能会在完全组装感染性病毒体之前流产病毒感染。单核细胞/巨噬细胞感染是该病毒的死端，它可以去除细胞外环境中的病毒体，阻止它们产生传染性后代，并防止它们传播。感染的单核细胞/巨噬细胞中的凋亡听起来也有效，可以募集和激活先天和适应性免疫细胞，以动员免疫防御。相比之下，从凋亡单核细胞和巨噬细胞释放的炎症介质会导致细胞因子风暴。临床恶化与SARS-COV-2抗体反应的检测为8,29,39的临时性相吻合可能并非巧合。实际上，最近的一些研究表明，较高的抗体滴度与疾病严重程度相关29,39。

　　凋亡性髓样细胞可能是严重的炎症性后遗症的主要原因，导致严重疾病患者的急性肺损伤，多器官损伤，血管泄漏和呼吸窘迫。特别是，与轻度或中度Covid-19的患者相比，患有严重的COVID-19患者血浆凋亡的血浆生物标志物增加。但是，抗体滴度和感染的ASC螺旋阳性单核细胞的比例与严重疾病相关，这也许是因为样品数量少。需要较大的队列以更好地评估严重的Covid-19发病机理中单核细胞/巨噬细胞投掷的相对重要性。大量感染的单核细胞和巨噬细胞，四分之一的肺巨噬细胞激活了炎症，并且髓样细胞是IL-1和其他炎性细胞因子的主要来源，因此可能使单核细胞/巨噬细胞感染和炎症体激活在严重的企业中很重要。尽管可能会感染嗜中性粒细胞，但未检测到新鲜分离的Covid-19中性粒细胞或体外感染的HD中性粒细胞的感染。因此，尽管中性粒细胞激活GSDMD依赖性Netosis（涉及嗜中性粒细胞外陷阱（NETS））或中性粒细胞激活的其他特征可能是重要的驱动因素，但中性粒细胞感染可能并不是引起发病机理的主要促进者。值得研究其他受感染的细胞作为潜在的炎症来源，并了解单核细胞/巨噬细胞激活的哪些方面会增强感染。

　　被感染的数量是许多肺部巨噬细胞激活炎症体的四倍。需要进一步的研究来确定是什么刺激未感染的巨噬细胞中的炎症，但是肺组织损伤释放的警报可能是罪魁祸首。尽管几乎在每个感染的单核细胞和巨噬细胞中都检测到炎性体激活，但在肺上皮细胞中未检测到。为什么肺上皮细胞抵抗炎性体激活将需要进一步研究。值得研究的是感染是否会激活肺部非乳状体细胞中其他毒药的炎性依赖性凋亡。在SARS-COV-2感染的单核细胞中形成的NLRP3和AIM2炎症体分别识别细胞膜损伤和胞质DNA。需要进一步的工作来了解SARS-COV-2如何激活这些炎症，是否仅限于有毒冠状病毒，以及是否激活其他炎性症，例如NLRP1和NLRP6，它们感觉DSRNA40,41。

　　在这项研究中，阻断针对两种FcγR的CD16和CD64的抗体抑制了单核细胞感染。CD64在所有单核细胞上表达，包括未感染的主要经典亚型，而CD16则更有选择性地表达，并且所有感染的患者单核细胞均为CD16阳性。这意味着CD16可能是介导病毒进入单核细胞的主要FC受体。通过抗CD64抗体阻断感染可能是间接的，因为CD64和CD16使用相同的信号适配器，并在细胞表面上进行膜。

　　诊断时，包括IL-1RA，IL-18，LDH和GSDMD在内的流传性血浆生物标志物在发生严重疾病的患者中有所增加，这些患者可能有助于预测预后，并从免疫调节治疗中受益。Repurposing FDA-approved drugs that inhibit inflammatory cytokines or GSDMD is worth assessing but, so far, controlled clinical trials evaluating inhibiting inflammatory cytokines (anti-IL-1β (canakinumab), anti-IL-1RA (anakinra), anti-IL-6 and anti-IL-6R) have shown at best weak protection, which may be due to suboptimal timing or because任何细胞因子都是许多炎症介质之一。目前在临床研究（NCT04485130，NCT04594343和NCT04381​​936）中评估了目前正在评估GSDMD，二硫酸酯（Antabuse）42和富马酸二甲基二甲酯（Tecfidera）43的两个FDA批准的抑制剂。在败血症的小鼠模型（具有严重的COVID-19疾病）重叠的败血症模型中，这些药物大大提高了生存率并减少了血浆IL-6和TNF。

　　我们的发现暗示单核细胞感染和炎症体激活中的调子抗体表明抗体可能有助于与严重疾病相关的有害免疫反应44。FcγR介导的单核细胞感染是抗体介导的感染增强的例子。尽管如此，压倒性的证据表明，疫苗生成的中和抗体可防止感染并改善突破性感染的临床结果，这表明抗尖峰抗体非常有益。接种疫苗个体的血浆没有促进单核细胞感染，表明抗体介导的增强并不是关注疫苗接种的问题。然而，治疗施用的抗尖峰中和中和单克隆抗体只能在住院前提早给予临床结果45,46，而含抗体的康复血清尚未显示出临床益处47。因此，值得考虑的是某些抗体是否具有保护性和有害作用48。抗体显然有益于阻断表达ACE2的肺和气道上皮的感染，其中病毒完成复制以产生感染性后代。但是，影响FC受体介导的细胞摄取，吞噬作用，细胞毒性和补体激活的抗体特性会影响疾病的发病机理28。

　　抗糖基化的抗尖峰抗体的早期发育会促进肺泡巨噬细胞炎症，并与COVID-19的严重程度33,34,35有关。在急性感染中，抗糖基化的抗体增加了诸如SARS-COV-2（SARS-COV-2）的急性感染，但在COVID-19疫苗接种49或其他类型的抗原暴露34之后并不丰富34。从CoVID-19患者中分离出的IgG，其抗糖基化抗体比例较高，但弱，但弱地增加了体外单核细胞感染，但抗抗糖基化抗体较少的患者的IgG却没有。抗糖基化抗体的致病性增加可能是单核细胞和巨噬细胞中抗体介导的感染和下游炎症体激活的继发性。但是，我们关于抗糖基化的发现是初步的，需要更多的工作才能使这种关联。表征抗体特征（例如抗糖基化，溶解和恒定区域的选择）如何改变保护性与抗尖峰抗体的有害功能，不仅对于理解SARS-COV-2发病机理，而且对于选择康复患者血浆和单核抗体的最佳制备也很重要。