无论PD-L1表达如何，都招募了具有无法切除的晚期或转移性胃，GEJ或食管腺癌的成年人。排除了已知HER2阳性状态的患者，不允许先前用于转移性疾病的全身治疗。其他关键的纳入标准是东部合作肿瘤学组绩效状态得分为0或1，以及提供新鲜或档案肿瘤样本以确定PD-L1状态的能力。先前已经描述了有关学习标准的其他详细信息5。

　　Checkmate 649（NCT02872116）是一家随机，开放标签，多中心，全球3期的3期，Nivolumab，化学疗法或iPilimumab与仅化学疗法的试验，在亚洲，澳大利亚，欧洲，欧洲，北美，美国和南美的175个医院和癌症中心进行。先前已经描述了Nivolumab-Plus-Plus化学疗法与化学疗法组的详细研究设计和方法5。简而言之，最初从2016年10月到2017年3月的Nivolumab加上ivolumab的患者以1：1的形式分配给Nivolumab或化学疗法。稍后添加Nivolumab-Plus-Plus-化学疗法组，然后将随机化切换到2017年3月的1：1：1：1：1。Nivolumab加化学疗法与2019年5月的化学疗法的比率。已经随机分为Nivolumab加上ipilimumab的患者可以根据方案继续治疗，但是数据一直盲目直至预先计划的最终分析。在入学期间，对Nivolumab-Plus-Plus化学疗法与化学疗法组表达肿瘤表达的PD-L1CPS≥5的患者进行了修改，尽管PD-L1表达不管PD-L1表达，但患者仍继续招募。肿瘤细胞PD-L1状态（包括不确定的不确定），区域（亚洲与美国和加拿大与世界其他地区），东部合作肿瘤群体绩效状态（0对1）和化学疗法类型（Capeox vers folfox）的其他随机性程序和分层（包括不确定的≥1％），地区和加拿大与世界其他地区）。

　　使用研究者选择化学疗法（Capeox（Oxaliptin 130 mg M -2），每3周，每3天和1,000 mg M -2每天两次1-14天两次）对患者进行NIVOLUMAB（每3周或每2周240 mg）进行治疗（Oxaliptin 130 mg M -2），每3周或FOLFOX（leucovor fmovox on 100 capecitabine on 1 000毫克）第1-2天的第1和1,200 mg m -2，在第1天的Oxaliptin 85 mg m -2每2周）;Nivolumab（1 mg kg -1）用ipilimumab（3 mg kg -1）进行4个周期，其次是Nivolumab（每2周240 mg）；或仅化学疗法。The dosing for nivolumab 1 mg kg−1 plus ipilimumab 3 mg kg−1 was selected based on results of the CheckMate 032 study, where this regimen provided numerically higher ORR and longer median overall survival compared with nivolumab monotherapy or nivolumab 3 mg kg−1 plus ipilimumab 1 mg kg−1, along with a manageable safety profile in heavily pre-treated patients with advanced胃 - 食管腺癌12。允许治疗，直到有记录的疾病进展，不可接受的毒性，撤回同意或试验端。nivolumab或ipilimumab最多两年。根据研究者的判断，允许接受Nivolumab与化学疗法或ipilimumab结合使用的患者继续治疗（根据研究者的判断，在实体瘤的每个反应评估标准（RECIST），版本1.1）之外进行治疗，直到随后的进展。Nivolumab和ipilimumab不允许降低剂量。根据局部标准，可以减少化学疗法的剂量。允许两组管理与治疗相关的毒性的剂量延迟。赞助商提供了Nivolumab，Ipilimumab，Capeox和Folfox，除了某些国家，如果当地法规允许，在商业上购买了Capeox和Folfox。先前已经描述了有关中断标准的其他详细信息5。

　　该试验是根据国际协调理事会制定的良好临床实践指南和遵守试验方案（补充附录）制定的。试验方案得到了每个站点的机构审查委员会或独立伦理委员会的批准（NCT02872116）。根据赫尔辛基原则声明，所有患者在审判参与之前均提供了书面知情同意书。

　　双重主要终点是总生存期（从随机到死亡到死亡的时间）和PFS（从随机分组到第一个记录的肿瘤进展的日期（通过Nivolumab-plus-Plus-Plus-Plus-Plus-Plus-Plus-Pd-l1 wearrys the Pointion Pointion Pointion toption toption Points if Pointipts qus-secons≥5。在Nivolumab-Plus-Plus-Phus-Atherapy vts Chemotherapy组中，PD-L1CPS≥1的患者的总生存率以及所有随机患者的MET以及PD-L1 CP≥5的患者的总生存率，以及NNIVOLUMAB-PLUS-PLUS-PLUS-PLUS-PLUS-IPILIMIMAB AMBIMAB与化学疗法组的总体存活。未正式测试的其他主要次要终点包括在不同的PD-L1 CPS截止和所有随机患者中评估的BICR评估的PFS和ORR。关键的探索性终点包括对BICR评估的响应持续时间；地标生存率；PFS2（随后的全身治疗后从随机到进展，开始第二次进行全身治疗或死亡的时间，以较早者为准）；生物标志物可以预测功效；与健康相关的生活质量；以及安全性和耐受性。

　　使用计算机断层扫描或磁共振成像在基线时，从周期1开始的每6周开始，持续48周，然后每12周，直到每个BICR评估疾病进展为止。根据国家癌症研究所不良事件的共同术语标准，在整个治疗期间评估了不良事件，版本4.0。

　　对PD-L1CPS≥5的患者进行了事实GA分析，并且所有随机分配的患者在基线时进行了评估（第1天，在初次剂量的当天进行治疗前评估）以及治疗期间至少进行了一项评估。通过描述性统计，在每个评估点计算并汇总了调查表的完成率，定义为实际收到的问卷的比例。使用混合模型进行重复测量，估算了FACT-GA量表的平均得分和平均变化。基线的变化被建模为治疗组的线性函数。试验评估；基线得分；试验分层因素；治疗组和试验评估之间的相互作用条款；基线得分和试验评估之间的相互作用条款；以及任何潜在的混杂因素。在临床上有意义的差异定义为与FACT-GA总分的基线相比15.1或更大的变化。使用t分布计算出最小二乘均值的差异差异的p值是两尾概率。没有进行多次比较的调整。此外，通过FACT-GA的单个GP5项目评估了治疗负担。GP5项目写道：“我对治疗的副作用感到困扰。”在每个评估点，每个组的频率和百分比响应（“根本不是”，“一点”，“一点”，“有些”，“有点”和“非常非常”）在每个评估点都列为每个组中的十个或更多研究主题。

　　患者将Nivolumab-Plus-Plus化学疗法与化学疗法组以及Nivolumab-Plus-ipilimumab与化学疗法组的患者同时随机分配。为了比较Nivolumab加化疗和化学疗法，在分析中未纳入Nivolumab-Plus-Plus化学疗法疗法之前随机对化疗的患者进行化学疗法。为了比较Nivolumab Plus Ipilimumab和化学疗法，分析未包括Nivolumab-Plus-ipilmimab ARM闭合后，随机地接受化学疗法的患者。

　　对于Nivolumab Plus ipilimumab与化学疗法，总体存活率的分析被预先计划的最小随访约为36个月，这与Nivolumab Plus化学疗法与化学疗法的总体存活率相对于预先计划的最终分析，并以24个月的最低随访。由于MET5的Nivolumab-Plus-Plus-Atheration疗法与化学疗法组的双主要终终点是元素，因此在PD-L1CPS≥5的患者中，对Nivolumab-Plus-ipilimumab与化学疗法组的总生存率相对于化学疗法组进行了层次测试。如果Nivolumab-Plus-Ipilimumab与化学疗法组的总生存率达到了统计显着性的标准，则计划在PD-L1 CPS≥5例患者的患者中，在Nivolumab-Plus-Plus-ipilimumab和化学疗法组中，TTSD的次级终终点与化学疗法组相对于化学疗法组进行了层次测试。在临时分析中，分别分配给PFS的双主要终点和总生存率的双面α水平为0.02和0.03（I型误差）。Nivolumab的总生存期和TTSD的次级终终点的比较，与化学疗法与化学疗法与化学疗法与遗传性α的遗传性（独立于两个主要终点（α传输的一部分= 0.035）），并在PD-L1CPS≥5的患者中进行了36个月的测试，并在所有随机患者之后进行了一次测试。

　　先前已经描述了Nivolumab-Plus-化学疗法与化学疗法组的主要终终点的统计功率估计。主要终点的样本量计算基于East软件中的模拟，版本6.4.1。（细胞）。基于有限的可用数据14,24,32，假定PD-L1CPS≥5患者的患病率是所有随机患者的35％，在Nivolumab-Plus-Plus-Ipilimumab和化学疗法分析中估计了285例患者。根据Checkmate 649试验的新信息，将此PD-L1≥5患病率修改为所有随机患者的60％，在Nivolumab-Plus-Plus-Ipilimumab与化学疗法分析中估计489例患者。对于总体存活率，将危险比建模为四件危险比，平均为0.7。随着36个月的最低随访，预计411事件将提供93％的功率。

　　使用Kaplan-Meier方法估算了PFS，总生存期和响应持续时间，并使用对数– Log转换方法计算相应的两侧95％置信区间。分层的COX比例危害回归模型，其随机因子作为分层因子和治疗组作为单个协变量，用于评估总体生存和PFS中治疗组之间的差异。使用分层的COX比例危害模型，采用了O'Brien和Flemingα支出功能来确定总生存率的危害比。分析使用了交互式Web响应系统中记录的分层因子。

　　使用Clopper-Pearson方法计算具有客观反应和相应两侧95％置信区间的患者比例。

　　使用SAS软件（SAS Institute，Cary，NC）使用SAS软件进行统计分析。

　　有关研究设计的更多信息可在与本文有关的自然研究报告摘要中获得。