天然DGC结构合理化肌肉营养不良的突变_健康动态

　　Duchenne肌肉营养不良症（DMD）是一种严重的X连锁隐性疾病，以进行性肌肉浪费为标志，导致早亡率过早1,2。编码肌营养不良蛋白的DMD基因的发现都揭示了DMD的原因，并有助于确定一个至少十个肌肉细胞膜上至少十个肌营养不良蛋白相关的蛋白质的家族，共同形成了营养不良蛋白 - 糖蛋白复合蛋白复合物（DGC）3,4,5,6,7,7,7,8,8,99。DGC将细胞外基质与细胞骨架联系起来，但是尽管其重要性，但其分子结构仍然难以捉摸。在这里，我们确定了兔DGC的天然冷冻电子显微镜结构，并进行了生化分析以揭示其复杂的分子构型。一个包含β-，γ-和δ-sarcoglycan的意外β-螺旋形成了一个细胞外平台，与α-脱糖果，β-dystystroglycan和α-sarcoglycan相互作用，允许α-Dypystroglycan与细胞外基质接触。在膜中，sarcospan将β-二糖固定在β-，γ-和δ-sarcoglycan三聚体上，而在细胞质中，β-二粘膜的近膜膜片段结合了营养不良蛋白的ZZ域。通过这些相互作用，DGC将层粘连蛋白2与细胞内肌动蛋白联系起来。此外，肌营养不良蛋白的WW结构域及其EF手1结构域与α-Dystrobrevin相互作用。通过生化测定中WW结构域的缺失证实，对WW结构域的疾病突变映射削弱了这种相互作用。我们的发现合理化了110多个突变，影响了与各种肌肉营养不良亚型相关的单个残基，并有助于持续的治疗发展，包括蛋白质恢复，补偿基因的上调和基因替代。

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