艾滋病毒：NPC相互作用的理解率仍然很高，有几个原因。在纤维素方法中，NUP基因的重要性和NPC的复杂相互作用都可以混淆。蛋白质耗竭方法可能是不完整的和/或导致其他NUP的丰度和/或错误定位的变化，而下拉的测定可能会由于NUP -NUP相互作用而产生误报。19。然而，使用这些方法15,19,20,33,34,34,34,35,36,37以前超过三分之一的NUP与HIV生命周期的各个方面有关（补充表1）。尽管采用了类似的方法，但确定特定NUP的一致性差异很大。通过执行CA：NUP相互作用的体外筛选，我们避免了细胞挑战，以表明Capsid专门与NPC扩散屏障中发现的众多FG基序相关。值得注意的是，我们观察到与位于胞质细丝中的NUP，整个中央运输通道和核篮中的相互作用，这意味着Capsid：NUP相互作用原则上可以在沿易位途径的所有点发生。

　　FG重复序列已根据立即上游FXFG/FG和GLFG的残基分类为两种主要类型。我们观察到HIV衣壳与两者相互作用。这两种类型被认为在NPC中分离，FXFG/FG重复富含细胞质和核外围，而GLFG重复在中心通道中重复，它们在中心通道中充当扩散屏障的主要成分。人类NPC中唯一含GLFG的NUP是NUP98，因此，这是任何外国实体都必须克服进入核的关键障碍。因此，令人惊讶的是，NUP98是我们测定中最清晰的CA粘合剂，NUP98凝结很容易服用HIV Capsids。

　　核蛋白的结构研究表明，它们具有多个用于结合FG二肽的表面袋，正是这些FG相互作用使核蛋白及其结合的货物可以选择性地越过扩散屏障。已经显示几种核蛋白与NUP42，NUP62，NUP98，NUP153和NUP214的FG基序直接相互作用（参考38,39,40,41,42）;值得注意的是，在我们的研究中，所有这些NUP都被确定为CA粘合剂。HIV CAPSID与CA：NUP和核蛋白：NUP相互作用之间的显着结构和功能相似性，暗示与宿主核转运受体相互作用，而不是与宿主的核转运受体互动，而是进化为成为受保护的HIV基因组的核蛋白。

　　NUP98冷凝水的还原剂系统使我们能够证明FG介导的相分配的原理，并探测CapSID上的特定位点，使其成为这些阶段的客户。我们承认，人类NPC是已知的最复杂的大分子组件之一。由于其内在障碍，多组分组成和束缚的纳米环境43,44,45，扩散屏障本身已经违反了共识的物理化学描述。确实，尽管目前它是细胞中脱节水性环境的最著名的例子之一，但细微的复杂性意味着在推断有关核条目的精确细节时，实验模型始终是近似值和局限性的25。在HIV的情况下，Capsid具有分配到含FG的液态液相中的概念对病毒感染具有几种重要影响。在这样的框架中，分子量并不代表进入核进入的障碍。任何组件都应能够进入核，只要其尺寸不超过中央传输通道的尺寸，并且不排除在FG-NUP阶段。值得注意的是，最近完整的HIV-1衣壳的冷冻图像通过核孔传播的表明，中央通道可能比以前认为适应完整capsid2的宽度的宽度更大。根据这些冷冻研究的结合与此处介绍的工作相结合，HIV CAPSID既满足适当的大小和穿透能力的标准。

　　此外，FG相互作用的集体效应可以根据表面能进行重铸，并且在切成薄片 - 固定二敏，衣壳式 - 胞质溶胶和冷凝液 - 循环醇界面之间的三倍相交的情况下，湿角。This is important because alongside the geometries of the capsid and the central transport channel, the surface energies determine the capillary forces that act on the capsid46, with potential to shed light on how capsids orient relative to the NPC, and possibly explain why, among the retrovirus family, only those that traverse the NPC (that is, the lentiviruses) adopt a conical capsid morphology.

　　HIV衣壳也可能遇到其他可以描述为相分离的细胞隔室。众所周知，最佳特征性的衣壳粘合剂CPSF6可以分配到细胞核中的无膜室中，在该细胞核中，它在靶向HIV整合6,47,48中起着至关重要的作用。CA：CPSF6相互作用的损害（通过A77V，N74D突变或CPSF6敲低9,11,13,49）导致核膜上CA逮捕CA并在核周围的整合，这表明CAPSID可能无法适当地从NPC脱离NPC。此外，CPSF6的细胞质错误定位（通过缺乏核定位信号的CPSF6的异位表达，或者对专用CPSF6核蛋白的耗竭，TNPO3，TNPO3）可以预防HIV HIV CAPSID进入Nucleus6,50。我们的数据与细胞质CPSF6竞争FG-NUP结合的模型一致，从而防止核进入，而核CPSF6有助于将Capsid从NPC中提取到核中，并将其引导到整合之前的活动位点。值得注意的是，内源性核蛋白类似地需要援助才能使NPC脱离。例如，ran-gtp51从NPC释放importin-β。因此，核CPSF6可能在衣壳介导的核进入的核蛋白模仿模型中具有类似的释放功能。我们还注意到，NUP可以在细胞的其他隔室（例如环状薄片）和核52中的冷凝物中找到。尽管它们与艾滋病毒的相关性尚未建立，但我们的数据表明，非典型的NUP功能可能会影响早期感染。

　　HIV CAPSID是否保持其结构完整性，同时嵌入含FG的相（NPC或富含CPSF6的隔室（例如与斑点相关的域））仍然是一个悬而未决的问题。此外，已经提出，在NPC2,11,53转运后，衣壳超微结构可能会重塑。尽管我们没有使用交联的衣壳模型明确地解决了这个问题，但NPC中的高浓度FG（超过100 mm4）表明许多FG口袋可能同时占据。FG口袋的高占用率是带有冠状药物Lenacapavir或相关化合物PF74的高占用率，会影响衣壳完整性和CA晶格稳定性54。因此，可以想象的是，仅在NPC运输期间和/或到达含CPSF6的核室之后，实际上可能发生仅观察到接近饱和的效果（例如，衣壳超微结构的变化）。相位分配在艾滋病毒脱落中的作用尚未被考虑，并且可能会为这一神秘过程提供关键的见解。

　　总而言之，我们提出了一个模型，其中HIV Capsid通过在扩散屏障中通过特定的多价FG相互作用溶解在扩散屏障中通过溶解NPC的核蛋白质机制。这种核进入机制可能在其他医学重要的病毒中保存下来，该病毒可能被证明可以通过类似于Lenacapavir在HIV中使用的策略来治疗。当然，对HIV CAPSID的进一步研究将继续为病毒感染和核运输机制提供一个范式，并揭示了将慢病毒作为基因递送载体的改善的机会，以及可能扩展到无关病毒的新治疗方法。