单胺神经递质，例如多巴胺和5-羟色胺控制重要的大脑途径，包括运动，睡眠，奖励和情绪1。单胺能回路的功能障碍与各种神经退行性和神经精神疾病有关2。囊泡单胺转运蛋白（VMATS）将单胺将单胺包装到囊泡中以进行突触释放，对于神经传递至关重要3,4,5。VMAT也是多种不同条件的治疗药物靶标6,7,8,9。尽管这些转运蛋白的重要性，但VMAT的底物运输和药物抑制的机制仍然难以捉摸。在这里，我们报告了与抗抗抗多苯甲嗪，抗高血压药物治疗或底物5-羟色胺的复合物中的人囊泡单胺转运蛋白VMAT2的冷冻电子显微镜结构。值得注意的是，两种药物使用完全不同的抑制机制。四苯甲嗪将VMAT2结合在面向腔的构象中，将管腔门控盖锁定在遮挡状态下以阻止运输周期。相比之下，Reserpine在面向细胞质的构象中结合，扩展前庭并阻止底物进入。VMAT2的结构分析还揭示了转运蛋白异构化后的构象变化，将底物转运到囊泡中。这些发现提供了一个结构框架，用于理解突触囊泡转运蛋白神经递质包装的生理和药理学。
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