大多数药物化学运动都依赖于筛选化合物库，这些复合库通常具有使用一组健壮的化学反应访问的衍生物5,6。尽管我们构建分子的方式取得了许多不断的进步，但合成化学通常是药物开发管道中的瓶颈7,8,9,10。

　　在这些图书馆中，由于其物理化学特性通常会影响诸如目标识别和药代动力学等方面，因此富含电子的异源物被认为是“特权脚手架”。但是，它们在筛选文库中的发生远非什至远，并且它受到化学方法的可用性来制备和/或功能化的极大影响。可以恰当地意识到这一事实可以恰当地意识到，尽管噻唑是药物中排名第五的芳香族，但异构异构唑甚至不在前100名中（参考文献1,2）。代表性的这种不平衡明显地反映了影响综合策略发展这些基序在药物样分子中的发展的许多挑战。

　　通常，这五元环的杂环的合成主要取决于用于凝结化学适当功能化的前体的多步制备，但是，在Isothiazoles3,4的情况下，这更加困难（图1A）。随后的功能化通常是通过碎片耦合（例如胺化，烷基化和交叉耦合反应性（例如，铃木– Miyaura））来实现的。但是，这需要访问功能手柄正确处理的衍生物，这通常很难实现和/或限于特定位置。此外，交叉偶联反应通常对异源化合物的替代模式高度敏感，许多系统缺乏有效的方法。补充信息中提供了针对噻唑和异硫唑系统开发的跨耦合的详细分析。基于过渡金属催化的C – H激活或自由基中间体的策略简化了这些努力，但它们仍然依赖于指导组进行仿生功能化或对本质上激活的站点的靶向2。例如，尽管在C2上替代噻唑很容易，但针对C4或C5的噻唑更具挑战性（参考文献11）。这意味着复杂的衍生品需要与取代基和/或功能的正确并置的量身定制的起始材料以进一步阐述，这通常会导致长或低饲养的合成序列。

　　当目前制作分子的方式的进一步和内在缺点在接近具有相同杂原子和取代基的杂环的制备时显而易见，但周围有不同的模式。这是在筛选库的开发过程中常规追求的，因为它可以准确了解出口向量及其与生物空间中的分子相互作用的相关性12。目前，此任务需要根据不同的起始材料和反应来开发从头单独的合成方法，以计划和优化。在某些情况下，这些“替代模式的改变状态”可能会构成如此严重的化学和反应性挑战，以至于相应的杂环实际上可能无法获得。

　　在这里，我们介绍了一种替代策略，用于制备噻唑和异硫唑衍生物，其中光化学照射用于“改变”杂环结构。该蓝图提供了一种新的逻辑，其中化学置换量可以使用功能齐全的杂芳族作为不同结构异构体的直接前体。这提供了综合优势，即易于制造的衍生物可以转换为综合挑战性的衍生品，以及将单个衍生物筛选库的可访问类似物的数量加倍甚至增加了三倍，而无需从头综合。

　　在接近噻唑或异硫唑合成的替代策略时，我们考虑了使用易于访问的材料获得的合成益处，然后将其转换为不同的异质系统（路径A；例如，从噻唑到从硫唑到sothiazole）或从固定的固定固定的固定界（pathers of the Ording）（pathers of the Ording）（path）（path）（path）（path）的固定器（path）;噻唑到C4取代的噻唑；

　　从几何意义上讲，两个转换（路径A和B）都代表置换途径的特定示例。考虑到具有两个杂原子和多达三种不同取代基的五边形形状，通用完全取代的噻唑A1可以导致十二指肠系统（A1 -A12）（P'5 =（5-1）！/2 = 12）（图1C）。要在合成上有用，将A1的结构置于其他任何组元素之一（A2 -A12）需要（1）鉴定合适的化学途径，以及（2）为这些过程提供方向性，以避免形成产品混合物。应对这一挑战的潜在方法是使用光激发来暂时破坏杂环芳香性和访问可以从中发生结构性改变的高能中间体。先前关于噻唑或异硫唑光化学的研究提出了通过激发态的4π电细胞化的dewar Intermediates（Valence Bond互构体）（例如B和C）的形成（例如B和C）。置换13,14,15,16,17,18,19,20,21,22。但是，这创建了一个复杂的高能中间体网络，所有网络都与潜在的可逆途径相互联系，这种情况很难理解如何实现方向选择性。实际上，这些使用高能汞灯进行的开创性研究表明，噻唑和异硫唑的光化学通常会导致通常以低化学产率获得的产品的复杂混合物13,23。结果，尽管具有高价值分子的制备和多样化，但合成和药物化学界都忽略了任何类型的排列策略。

　　我们假设在光化学条件下，可能有两种方法可以在整个排列组中实现定向选择性。第一种选择将需要各种噻唑或异硫唑才能在电磁光谱的不同范围内吸收，以便在特定波长处的照射可以靶向某些衍生物比其他衍生物的光激发。另外，由于不同的反应条件（例如，溶剂，添加剂等）可能会影响特定分子的内在光物理特性，因此可以利用光稳定性来积累一个衍生物，而不是其他分子。由于不同噻唑或异硫唑的吸光度属于同一区域（补充信息），我们决定评估第二种方法的可行性。

　　首先，我们专注于置换单取代的噻唑或异硫唑，并通过准备和评估六个含pH的衍生物的行为11-16（图2a）开始。从对光化学稳定性的最初研究中，我们在几种溶剂中确定了在室温辐照（λ= 310 nm，16 h）下的C4-ph-噻唑12和C3-PH-ISOTHIAZOLE 14基本上稳定。因此，我们着手开发合成条件，将其他衍生物转化为12和/或14。幸运的是，随着溶剂的选择性转化为C4-PH-thiazole 12，具有良好的化学产量（路径a），将2ph-硫唑11在二氯乙烷（DCE）中的辐照。令我们惊讶的是，将反应介质从DCE更改为MeOH完全改变了过程的选择性，从而使C3-异硫唑14作为主要产物的访问，也具有良好的化学产量（PATH B）。此外，由于添加剂通常会影响光化学反应的性能，因此我们对具有不同特征的各种物种进行了筛选，并确定了ET3N的化学计量添加以进一步提高该过程的产量。在排列框架中，11→12似乎具有pH组在噻唑核上的“移动”，而11→14可以可视化为囊泡C2和N原子之间的“交换”。考虑到噻唑C4 – H芳基需要保护本质上更激活的C2位点，而C3-芳基芳烃需要从线性构造中，可能会从线性构造中，因此可以实现这些过程提供的递归合成机会。现在可以通过直接的C2 – H芳基化，然后进行选择性结构置换来消除这一点。

　　还在两个不同的方向上排列了5次硫唑13，分别提供了12（路径C）或15（路径D），分别具有高和中等产率。值得注意的是，这两种反应均在MEOH中进行，并根据ET3N的存在获得了不同的结果。此外，在13→15情况下，必须在14小时后监测并停止反应，以避免进一步的反应性15，最终将其转化为12。的确，使用CH3CN作为溶剂作为溶剂，而ET3N作为添加剂可以轻松地以高收率来轻松实现。总体而言，13→12和15→12可以分别表示为C4和C5之间以及C3和N原子之间的“ 1,2-S-swap”，而13→15必须具有C5和c2的双置换运动，其中c5和c2带有N原子。Finally, 5-Ph-isothiazole 16 represents an interesting substrate as it was permutated in three different directions, providing 12 (path h; 1,2-swap between C4 and C5 and between C3 and the N atom), 14 (path f; swap between C3 and C5) and, unexpectedly, 13 (path g; swap between C3 and the N atom) with moderate to good yields.在后一种情况下，13在MEOH或DCE中具有光反应性，但我们发现它在1,1,1,1,1,3,3,3-HExafluoropan-2-ol（HFIP）中显示出一些光稳定性，这使得16→13置换率。

　　幸运的是，电子效应对转化的方向性具有最小的影响，如将11-16的P-OME和P-CF3衍生物对类似反应条件（补充信息）所证明。

　　使用11→12对11→14转换的计算研究获得了对置换方向性的初步理解（图2B）。在辐射时，11个具有π* configuration22,24的单元激发态填充了其单线激发态。从那里开始，确定S1/S0圆锥形交叉点（S1，第一个激发单线状态； S0，单线基态）是无障碍物的，导致Dewar中间B1。该物种可以恢复到11个，但是S-Atom步行至B2的屏障被确定为较低的屏障。该价键互变异符在热力学上更稳定，可以通过电循环环开口提供12。我们基于其光激发后的热弛豫而不是B2形成的事实合理化了观察到的12个光稳定性。实际上，它相应的S1/S0锥形相交点在几何上与11个鉴定的11且与地面12相似的相当不同。我们建议这是最终控制此示例的置换方向性的关键方面。我们还考虑了从B2的进一步的S原子步行，因为这可能导致B3最终形成14。我们的分析支持12至B2的形成在热力学上是可行的。但是，由于B2→B3转换也具有可访问的屏障，因此我们建议溶剂效应可以充分扰动系统，从而导致在特定条件下形成14个。

　　为了继续理解这种置换方法的反应性含义，我们试图将其跨越完整的噻唑或异硫唑衍生物的十二指肠群对其进行基准测试，其中具有PH，ME和H取代基（21-212）（图3A）。在这种情况下，所有异源​​位置都被区分了，以使上面针对11-16讨论的每个置换途径可能会导致分叉，从而导致两个异构产物。

　　在接近这项研究时，我们遇到的第一个问题是，尽管其组成部分的“结构简单性”，但十二世库的实际组装。确实，尽管方法可用于合成噻唑21-26和Isothizoles 210-212，但仍有有限的能力来制备与异硫唑27、28和29的替代模式相匹配的底物（补充信息提供了对这些衍生物的先前合成方法的讨论）。幸运的是，此处开发的置换化学被证明是有用的，如下所述，它用于访问这些衍生物。借助21-212，我们首先评估了它们的光稳定性，然后遭受了所有先前开发的反应条件。与上面讨论的结果一致，C4-ph-噻唑23和24以及C3-PH-ISOTHIAZOLS 27和28对匹配12和14的光稳定性。有趣的是，尽管可以在仔细的反应监测上积累Isothiazole 15，但是C3-me衍生物29是可光稳定的。

　　图3A在图3A中描绘了跨十二核心库中开发的置换网络。通常，底物遵循六个pH取代的衍生物11-16中确定的反应性趋势。因此，分别以中等产率将C2-ph-噻唑21和22转化为28（路径A）或23（路径B）和24（路径D）或27（路径C）。It is interesting that although the permutation of 22 required the addition of Et3N, we fortunately identified N,N′-dimethylthiourea (DMT) to be beneficial to improve the yields for the reaction on 21. C5-Ph-thiazole 25 selectively led to the formation of isothiazoles 29 (path f) or 210 (path e) on irradiation in MeOH, remarkably depending solely on the presence of Et3N.异构体26只能将其转换为29（路径G），而该排列的产量高。最后，C4-ph-Isothiazole 210导致噻唑24（路径H），而C5-异硫唑211和212均选择性地转换为23（路径j）或28（路径I）和29（路径K）或27（路径L）（路径L）。

　　接下来评估了吸电子酯功能的影响（图3B）。在这种情况下，由于缺乏合成方法，不可能组装完整的pH-和酯 - 二取代衍生物的十二指肠库。然而，使用置换化学方便地方便地进入异硫唑37，并进一步证明与噻唑33相同。因此，在六个可能的噻唑衍生物中，我们确定了31、32和34是反应性的（补充信息提供了更多信息）。因此，有31个对噻唑33进行了置换，而32和34都以良好的收率汇总到异硫唑37。34的反应性值得注意，因为先前将C4-PH噻唑（12、23和24）鉴定为光稳定性，这可以通过在C5处引入酯功能来清楚地调节。此外，在有毒和腐蚀性（氯康多尔）氯化亚氯化亚氯化物的情况下，与37的取代模式相匹配的底物的标准合成方法需要凝结化学。

　　总体而言，对这三类底物的评估（11-16、21-212和31-37）为我们提供了一些实验指南，以探讨使用两种使用的使用条件和可能的结构性结果的置换范围。

　　范围评估继续测试了含CF3的41的反应性，该反应性以良好的收率给出了42或43。有趣的是，尽管2-ryl-5-cf3-噻唑相对容易准备，但以前已经在五个步骤25,26中制作了42个，并且目前尚无访问Isomeric 3-Aryl-4-CF3-异硫代唑的方法（例如，43），可以与这种方法进行简化。此外，置换反应性不仅限于基于碳的取代基，如51所示，具有C4-NHBOC功能，该功能被选择性地转换为52，其产量良好。此外，与我们先前的结果一致，一系列的C4-ME-C5- Aryl-噻唑（61-91）提供了对相应的C3-ME-C4-芳基异硫唑的访问权限。这些例子证明了对化学上不同的功能（如自由胺基（62），苯酚和硝酸酯（72）组）以及吡唑（82）和依氧化唑（92）杂芳烃的耐受性。至于局限性，我们无法使用直接连接到异源支架的卤素原子的底物。在BR官能化的材料的情况下，我们通常观察到C-BR键同伊分析，而Cl拟合的衍生物通常是光稳定的。

　　接下来，使用101和111在C4和C5上具有两个pH组的101和111，将三个取代基在杂环单元上移动。在这些情况下，有趣的是要注意C2取代基的电子性质如何控制置换方向性。因此，C2-ME衍生物101导致异硫唑102，而C2-NH2底物111提供了112个良好的收率。有趣的是，101→102匹配上面讨论的26→29置换，而111→112构成了不同的歧管。

　　使用硫唑121-171研究了置换化学在包含三个不同基础的底物中的应用，所有这些都在C2处的芳族组，C4处的甲基组和一个吸引电子酯或C5的氮化酯功能。在这些情况下，我们观察到基于C2-Aryl组的电子设备的有趣置换二分法。具体而言，所有底物都可以选择性地转换为相应的噻唑122-172，其中芳基和ME组似乎在杂芳烃上交换了位置。Furthermore, the derivatives containing an electron-rich aromatic group (121–151) could be converted into isothiazoles 123–153, an outcome that, overall, is in line with that observed for both 21 and 32. This provides a valuable synthetic complementary as previous approaches towards this class of derivatives are generally challenging and often low yielding (133, four steps; 143, five steps)27,28,29.相反，包含电子贫乏的161和171给出了异硫唑163和173，其中所有三种取代基和N原子似乎都通过前所未有的置换模式改变了其原始位置。

　　该化学不仅限于孤立的杂芳烃，并且已扩展到双环硫唑，因此可以访问相应的双环异硫唑，目前几乎没有合成方法（图4B）。具体而言，将环己烷和环己烷的硫唑（181和191）选择性地转换为相应的异硫唑（182和192）。通过将取代基放置在饱和环的C6位置，例如OME（201）和GEM-Difluoro（211），我们能够确认置换量通过C2和N原子之间的双重1,2-S-swap以及C3和C3和C3之间发生。这种重排不仅将异性核心（噻唑到异硫唑）更改，而且还将取代基从C6转移到产品中的C7位置（202和212）。

　　该化学还应用于具有刺激性杂环环的系统，例如pyran（221）和N-Boc-Piperidine（231），其中置换再次有选择性地发生，从而产生异硫唑（222和232），形成了杂环框架，而这些框架不存在其他合成方法。

　　到目前为止，该置换化学已应用于互化的噻唑和异硫唑核。我们认为，这个概念有可能扩展到更广泛的Azole家族。支持这一点的初步结果如图4C所示。例如，我们成功地将这种反应性应用于苯并[d]异硫唑（241），其中发生结构重排的产量很高，在存在第三级胺和季季氨函数的情况下产生相应的苯噻唑（242）。在这里，C2和N原子之间进行了选择性的1,2-S-swap。

　　使用吲唑（251）实现了类似的排列过程，该过程被转化为苯二唑唑（252），含酰胺的烷基取代基从C3迁移（参考文献30）。此外，我们将这种化学性扩展到吡唑到咪唑排列，如N-PH衍生物的转化（261和271）30,31所示。在HFIP（λ= 254 nm）中的辐照时，C3-ME和C3-CF3组在产品中清晰迁移至C2（262和272）。

　　此外，我们成功地表现出了在异恶唑到氧气置换率中相似的反应性32,33。在这种情况下，该过程可耐受C5 p-CL-PH取代基（281→282），并且与disubstested衍生物（291→292）兼容。

　　这些初步结果突出了置于更广泛的有价值的异芳族系统中置换反应性的潜力。但是，重要的是要注意，置换机制和反应性指南的特定方面可能因一个杂环类别而异。因此，上面讨论的有关噻唑或异硫唑置换量的细节可能不完全适用于其他系统，并且需要专门的研究。

　　最后，图5a – k描绘了十个代表性的例子，其中这种光化学排列逻辑可靠地用于置换生物活性材料的结构。这使得可以直接进入其他复杂和生物活性材料，并在没有从头综合工作的情况下攻入未开发的化学空间区域。

　　吲哚天然产物甲壳虫素（301）在许多十字架中都发现，并且具有有趣的抗促癌特性（图5A）。选择性地转换为相应的C4异构体（302）或中等产率的C3-异构唑衍生物（303），将此C2含的噻唑选择性转换为中等的C4异构体（302）。

　　抗糖尿病剂叠氮酰胺311和抗炎药fenclozic 321具有带有C2-芳族单元和含C4碳纤维烷基烷基烷基链的噻唑环（图5B，C）。将这些衍生物选择性地转换为噻唑312和322，其中芳香族和烷基链已“围绕”或异硫唑313和323，其中所有异源于所有杂环位置已交换。有趣的是，312和322最近已作为潜在的抗菌（312）34或抗癌（322）35剂开发，两种生物学特征与父母药物显示的生物学特征差异很大。此外，312的制备需要四个步骤，涉及凝结和多步功能化，这可以通过这种方法来消除。

　　Venglustat 331是目前评估的研究剂，用于治疗Fabry's和Gaucher疾病等溶酶体功能障碍（图5D）。在这种情况下，我们已经能够选择性地将其结构定为C3-AR，C5-烷基异噻唑332，并证明了基本三级胺和氨基甲酸酯功能的耐受性，最著名的是Quaternary Center的运动。有趣的是，已经准备了332个，作为针对创新的葡萄糖基酶合酶抑制剂的药物发现运动的一部分，其合成需要八个步骤，基于Isothiazole核心的从头组装和广泛的功能组Interconversion36。

　　Von Hippel-Lindau（VHL）配体1 341广泛用于制备涉及蛋白水解靶向嵌合体（Protac）技术，因为它具有强大的能力充当泛素连接酶配体的能力（图5E）。该物种具有C4-ME和C5-芳基二取代的噻唑，并以良好的产率转换为相应的C3 – C4异噻唑342。在这种情况下，置换化学耐受性化学的耐受性肽骨链，具有游离酒精和氨基功能。

　　Febosostat 351和Fentiazac 361是目前分别用于治疗痛风和炎症过程的两个TrisubStttestttestttestttestttestt的硫唑（图5F，G）。351与我们上面已经讨论过的一般C2-Aryl，C4-烷基和C5-以下功能化模式（例如，121）。因此，在存在DMT的情况下，MeOH的辐照将芳基和ME组的位置切换到噻唑核（352）。相反，使用MeOH而不是BZOH作为添加剂，引起了Isothiazole 353的完整结构变化，其中Ester和我以及AR和N原子已被换成。尽管我们还没有关于DMT与BZOH在控制排列方向的作用的机理解释，但我们认为这些结果值得注意，因为溶剂或添加剂组合的进一步筛选可能会提供额外的和意外的合成机会。此外，在钙蛋白酶调制器的开发过程中，最近已经准备了一个简化的353个类似物，其中C3-ar = pH需要从相应的2-苯甲酰二甲硝基氨酸中进行从Nokosothiazole合成的四个步骤，这很难翻译出来以制备更复杂的衍生物，例如353（参考37）（参考37）。

　　Fentiazac 361代表了该方法的一个有趣的目标，因为它包含两个不同的芳族取代基，它们可能会以相反的方式影响置换（图5G）。实际上，我们先前的结果通常表明，尽管可以置换C2-ar噻唑，但C4取代的衍生物是光稳定的。有趣的是，在BZOH存在下，在MeOH中的361辐射提供了361和362的1：1混合物，其中两个芳族基团在噻唑核上交换了。我们建议这种类型的置换反应性可能代表类似于光稳态平衡的东西。

　　Aztreonam 371和Abafungin 381是当前的抗生素和抗真菌药物，它们的替代模式与我们一直在评估的替代模式不同。特别是，371的噻唑核不包含任何芳族取代基，而是无C2的氨基组和一个复杂且潜在不稳定的C4-Oxime（图5H）。幸运的是，在HFIP的辐照时，我们能够选择性地将其结构定为372，从而将氧电单元从硫唑芯的C4移动到C2。我们认为，这些结果是显着的，因为他们认为置换化学可以扩展到其他类型的功能化噻唑或异硫唑之外，从而开放其他合成选项。

　　381的反应性也值得注意，因为C4-Aryl组可能会与先前讨论的12、23和24相比，可以使其具有光稳定性（图5J）。但是，C2-瓜氨酸取代基可能会提供足够的电子扰动。确实，我们成功地开发了其选择性转化为异硫唑382的条件。

　　最后，抗精神病药lurasidone 391展示了置换化学在复杂的苯甲苯衍生物中的应用（图5K）。该物种包含两个基本的三级胺功能和一个二敏胺，并选择性地转化为相应的苯噻唑392，其产量很高。