左，与TNFR1结合的TNF触发了复合物I的形成，随后RIPK1的泛素化和磷酸化。这些翻译后修饰（PTM）抑制了RIPK1的细胞毒性活性。复合物I的形成激活了编码CFLIP的NF-κB-和MAPK依赖性生存基因，例如CFLAR。随后，形成了含有FADD，caspase-8，RIPK1和CFLIP的胞质复合物II。在这种复合物中，CFLIP抑制caspase-8活性，因此裂解了限制数量的底物（例如RIPK1），但其他底物（例如Pro-Caspase-3）却没有。RIPK1的裂解拆除了复杂的II。RIPK1的NF-κB和MAPK信号通路PTM的激活阻止TNF诱导细胞死亡，从而导致细胞存活（左上）。NF-κB或MAPK信号通路的抑制会降低CFLIP的水平和加速复合物II的形成，从而通过细胞凋亡（中间）导致细胞死亡。当NF-κB或MAPK信号在caspase-8缺陷条件下破坏时，RIPK1不会被切割并自磷酸化，这会触发RIPK3及其自磷酸化的募集。RIPK3磷酸化MLKL并发生坏死性（左下）。是的，根据该模型，缺乏RIPK1裂解可能会导致几种不同的结果，如下所示。（1）RIPK1积累可以稳定复合物II，并且CFLIP和抑制性PTMS与RIPK1的存在可能会阻止caspase-8杀死，从而导致细胞存活。（2）将“不可泄漏”的RIPK1积累到复合物II可以覆盖抑制性RIPK1 PTM，从而导致RIPK1自动磷酸化和RI​​PK3的募集，从而导致坏死性。（3）RIPK1积累可能导致裂解RIPK3的激活的caspase-8，从而导致细胞存活。（4）复合物II的稳定可能导致caspase-8的募集和激活，从而诱导凋亡，并可能通过切割RIPK3来防止坏死性。（5）最后， RIPK1的积累可能会导致RIPK3和caspase-8的激活，从而诱导凋亡和坏死细胞死亡。就这些潜在结果与我们的数据匹配的方式，在纯合子RIPK1D325A细胞中，Caspase-8和RIPK3在TNF信号后都被激活，这表明凋亡和坏死性在同一时间发生（图2d，3a，b）。但是，根据这些模型，RIPK3的丢失限制了caspase-8激活（图3A，b）。这表明将RIPK3募集到复合物II会增加caspase-8的募集和激活。该观察结果的先例来自实验，其中RIPK3抑制剂促进了RIPK1依赖性caspase-8 Activation42,43，我们称其为“反向激活”。但是，在我们的实验中，RIPK3激活发生在TNF信号传导的下游，这表明反向激活可能代表了增加caspase-8激活的生理扩增环。然而，由于RIPK1-裂解突变体的胚胎致死性仅因RIPK3的损失而部分挽救，因此所有细胞中并不存在这种对RIPK3的需求。在杂合子RIPK1D325A细胞中，caspase-8裂解野生型RIPK1，因此与纯合细胞相比，限制了TNF诱导的细胞死亡。但是，通过用IAP，TAK1，IKK或翻译抑制剂处理CFLIP和/或RIPK1 PTM的降低会降低TNF敏感性的阈值（扩展数据图4）。这可能会导致CRIA综合征患者观察到的过度炎症反应（图1）。