为了评估MAB组合在体内的疗效，我们最初使用了K18-HACE2小鼠，其中人ACE2表达由细胞角蛋白18基因启动子驱动9,10。在先前的研究中，已经确定，几种抗RBD中和的人mAb的低（每公斤体重2 mg（Mg kg-1））剂量在预防时提供了保护阈值。Accordingly, we gave K18-hACE2 mice a single 40-μg (about 2 mg kg−1 total) dose of the mAb combinations (2B04/47D11, S309/S2E12, COV2-2130/COV2-2196 or REGN10933/REGN10987) or LY-CoV555 as monotherapy by intraperitoneal injection one day before intranasal inoculation与SARS-COV-2（WA1/2020 N501Y/D614G，B.1.1.7，Wash-B.1.351或Wash-B.1.1.28）。对于这些体内研究，我们使用了WA1/2020的重组版本，该版本编码N501Y，直接比较B.1.1.7，Wash-B.1.351或Wash-B.1.1.28（所有包含此残基）。这种替代增加了小鼠的感染12,13，但没有实质性地影响我们测试的mAB的中和（图1C）。

　　与对照人MAB相比，抗SARS-COV-2 MAB的单个40μg预防剂量对WA1/2020-N501Y/D614G诱导的体重减轻和病毒负担进行了实质性保护，并在K18-HACE 2 METCECTION肺，鼻腔洗涤，鼻腔洗涤，大脑和心脏的肺部洗涤，大脑，脾和心脏中进行了图2A，图2A。3a）。尽管所有抗SARS-COV-2 MAB鸡尾酒都受到了B.1.1.7（图2D），Wash-B.1.351（图2G）或Wash-B.1.1.28（图2J）（图2J）的影响，但仅对B.1.1.1.7菌株保护（图2J）。一些抗体对B.1.1.7（图2E，F），Wash-B.1.351（图2H，I）或Wash-B.1.1.28（图2K，L）在特定组织中的菌株提供了较少的病毒学保护。尽管在肺部受到保护的所有MAB组（图2E），2B04/47D11或LY-COV555在鼻腔洗涤中的性能不佳（图2F），而LY-COV555在大脑中的保护降低（扩展数据2）。对用这些MAB处理的小鼠的脑，鼻腔洗涤和肺样品的RBD区域的Sanger测序分析没有显示中和逃脱的迹象（补充表3）。用2B04/47D11或LY-COV555治疗的小鼠在接受Wash-B.1.351挑战时（图2H，I）或Wash-B.1.1.1.28（图2K，L）病毒：2B04/47D11的脑部较少的病毒率和脑袋较少的脑袋，与其他测试的抗体相比，与其他测试抗体治疗的小鼠也显示出更大的病毒突破。其他MAB鸡尾酒和LY-COV555 MAB处理几乎没有保护任何分析的组织（图2H，I，K，L，扩展数据图2，3b）。与COV2-2130/COV2-2196和S309/S2E12相比，REGN10933/REGN10987还显示出降低感染Wash-B.1.351（图2I）或洗涤型B.1.1.1.1.1.1.1.28（图2L）的小鼠鼻腔洗涤病毒RNA水平的能力。为了确认我们对Wash-B.1.351的发现类似于真正的B.1.351菌株， 我们从每家鸡尾酒中测试了MAB中和，以及COV2-2130/COV2-2196鸡尾酒以保护K18-HACE2小鼠。用B.1.351和Wash-B.1.351病毒观察到中和和病毒负担减轻的等效水平（扩展数据图4）。

　　为了进一步评估不同MAB基团针对SARS-COV-2变体病毒所赋予的保护程度，我们测量了感染后六天收集的肺匀浆中促炎性细胞因子和趋化因子（扩展数据图5、6）。该分析表明，与对照MAB，S309/S2E12，COV2-2130/COV2-2130/COV2-2196和REGN10933/REGN10987组合相比，肺中与病毒RNA水平有很强的对应关系：（1）显着降低了感染的细胞因子和趋上细胞因子和趋化蛋白（G-CSF2，ifn ifn-ifnγ，cccccl，ccsf，ccsf，cccccl，6）CXCL9，CCL3和CCL4）感染WA1/2020 N501Y/D614G，B.1.1.7，Wash-B.1.351或Wash-B.1.1.28;（2）用2B04/47D11或LY-COV555进行预防，导致感染WA1/2020 N501Y/D614G和B.1.1.7的小鼠的炎症细胞因子和趋化因子水平降低，在被洗涤B.1.351或Wash-B.1.351或Wash-B.1.1.1.1.1.1.1.1.1.1c.1.1.1.1.1.g.1.1.1.g.1.1.1.1.1.g.1.1。1.1.1.1.1.1.1.1.1.1c.1.1.1.1.1.g.1.1.1.1.128中感染较少的小鼠。

　　鉴于40μg剂量的S309/S2E12，COV2-2130/COV2-2196和REGN10933/REGN10987组合可阻止由不同的SARS-COV-2菌株引起的感染和炎症，我们测试了比较较低的（4μg）DOSE（约0.2 mg kg kg kg kg kg kg kg kg kg kg kg kg kg kg kg kg kg kg kg kg kg kg kg kg kg）。Prophylaxis with COV2-2130/COV2-2196, S309/S2E12, REGN10933/REGN10987 or 2B04/47D11 protected K18-hACE2 mice against weight loss caused by all four viruses (Extended Data Fig. 7a–d).而COV2-2130/COV2-2196，S309/S2E12和REGN10933/REGN10987 MAB组合在感染后六天肺中肺中降低了肺的病毒RNA水平，而K18-HACE2小鼠感染了WA1/2020 N501Y/D614G，B.1.1.1.1.1.1.1.1.1.1，b.1.1.1.1.1.1.1.1come，2B04/47D11的治疗赋予了针对B.1.1.7和WA1/2020 N501Y/D614G的保护，但不针对此较低剂量的WASH-B.1.351或WASH-B.1.1.28（扩展数据图7E – H）。相比之下，在鼻腔洗涤中，所有四种MAB鸡尾酒在感染WA1/2020 N501Y/D614G，B.1.1.7，Wash-B.1.351或Wash-B.1.1.1.1.1.1.28（扩展的数据图7i-l）的六天后，病毒RNA水平降低相对相似。即使在这种低治疗剂量下，除了一些突破性事件（> 6 log10（每毫克N副本）：COV2-2130/COV2-2196（24小鼠的2个）； S309/S2E12（24小鼠中的6个）； regn10933/regn10987（24小鼠）（24小鼠）; 24小鼠）;和2B04/47db04/47d bab bab011（of 24 heg）;通常阻止大脑感染（扩展数据图7M – P，补充表3）。总体而言，对SARS-COV-2变体的MAB在体外的中和活性与预防性给药后的肺病毒负担相关（扩展数据图8）。

　　作为评估MAB功效的替代模型，我们测试了免疫能力的129S2小鼠，这些小鼠允许通过SARS-COV-2菌株感染，该菌株编码没有人类ACE2表达的N501Y替代，而没有人ACE2表达12,13；据推测，N501Y自适应突变使小鼠ACE2的参与度。我们给予单一40μg（约2 mg kg-1）剂量的MAB鸡尾酒（COV2-2130/COV2-2196，S309/S2E12或REGN10933/REGN10987）或通过腹膜内注入的对照MAB或对照mab进行对照mab，在intaperateNeal注入之前，请先使用103次点数（FFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFffffffffffoce ofernatike）N501Y/D614G，WASH-B.1.351或WASH-B.1.1.28和105 FFU的B.1.1.7（扩展数据图9）。与其他三种病毒相比，需要较高的b.1.1.7剂量B.1.1.7才能获得等效水平的病毒RNA。感染后三天，我们收集了组织进行病毒负担分析。在此时间点，未观察到可再现的体重减轻。所有三种MAB鸡尾酒都测试（COV2-2130/COV2-2196，S309/S2E12和REGN10933/REGN10987）保护了129S2小鼠免受所有SARS-COV-2菌株的感染（延伸的数据图9A – D）；尽管有一些可变性，但我们观察到感染了Wash-B.1.351和Wash-B.1.1.28菌株的小鼠的完全保护趋势（扩展数据图3C – F）。当我们评估鼻腔洗涤时，用洗涤B.1.351病毒降低了病毒RNA水平的降低，尤其是对于COV2-2130/COV2-2196和REGN10933/REGN10987组合（扩展数据图9E – H）。对感染129S2小鼠的肺样本进行测序分析也没有揭示出RBD中突变获得的证据（补充表3）。

　　免疫能力的叙利亚金仓鼠先前已用于评估针对SARS-COV-2感染的MAB活性14,15。我们使用该模型独立评估了一种MAB组合（COV2-2130/COV2-2196）对含有B.1.351 Spike蛋白的病毒的抑制活性和可能出现。One day before intranasal inoculation with 5 × 105 FFU of Wash-B.1.351 or WA1/2020 D614G, we treated hamsters with a single 800-μg (about 10 mg kg−1) or 320-μg (about 4 mg kg−1) dose of the COV2-2130/COV2-2196 cocktail or isotype control mAb by intraperitoneal injection（扩展数据图10）。重量进行了四天，并收集组织进行病毒学和细胞因子分析。在800μgmAb鸡尾酒剂量下，用COV2-2130/COV2-2196治疗并感染WA1/2020 D614G或WASH-B.1.351在肺中显示肺部的病毒负担降低，但与鼻swabs相比，与等级对照MAB相比，ham鼠均表现出可免受体重减轻和鼻腔病毒负担降低的保护。相应地，对先前描述的一组细胞因子和炎症基因的逆转录分析的定量PCR在用COV2-2130/COV2-2196治疗的仓鼠肺中mRNA表达降低（扩展数据图10E – H）。从COV2-2130/COV2-2196处理的病毒RNA样品的RBD区域的共识测序没有显示突变或逃脱的迹象（补充表3）。当给予较低320μg的COV2-2130/COV2-2196剂量时，我们观察到一种防止WA1/2020 D614G和Wash-B.1.351感染的仓鼠的趋势。与部分保护性表型一致，用较低的320μg剂量的COV2-2130/COV2-2196治疗的仓鼠，并接种WA1/2020 D614G或WASH-B.1.351表现出一种趋势，在感染后4天，肺部降低病毒RNA的趋势，大约减少了（大约是104---大约104--- 104--至104--至104--至105-FOLD） 通过牙菌斑测定确定的传染病水平（扩展数据图10J，K）。COV2-2130/COV2-2196的较低剂量赋予的肺病毒载量的减少与WA1/2020 D614G或WASH-B.1.351感染后炎症基因表达减少相对应（扩展数据图10MP）。与肺部的保护相反，在COV2-2130/COV2-2196和同型对照MAB处理的MAB处理的仓鼠中，无论感染菌株如何（扩展数据10L），在COV2-2130/COV2-2196和同型对照MAB处理的仓鼠中均未观察到病毒RNA的差异。从COV2-2130/COV2-2196或同型MAB处理的仓鼠的肺中对病毒RNA的RBD进行了测序，也未检测到感染后逃脱突变选择的证据（补充表3）。总体而言，这些在COV2-2130/COV2-2196 MAB鸡尾酒的仓鼠中进行的这些研究建立了保护，并且没有快速逃脱的SARS-COV-2含有含有历史或变体菌株的尖峰蛋白。