相关遗传改变分析确定了许多成对的显着发现（补充信息第7节和补充图7.1）。特别是，进一步表征了包含CCND1，FADD和CTTN的11q13的共扩张以及包含YAP1和BIRC2相同证据的基因的11q22的狭窄段（补充图7.2）。11q22染色体是局部的，但很少在没有共扩大的2013年第11季度。这一新发现表明，这种共扩增的选择压力源于BIRC2与FADD的相互作用和抑制细胞死亡的caspase级联反应。值得注意的是，绝大多数具有11Q13扩增的肿瘤在11q22的端粒区域具有很大的缺失，其中包括在癌症中已知在癌症中很重要的其他基因，例如ATM和CASP1和CASP1、4、5和12。11Q13的扩增与CASP8突变抗相反，表明CASP8突变是Casp8和filt-filt-n n N. N. n n n n inf ind/fdf ind/fadd ind/fadd ind/fadd ind/fadd ind/n f.b。

　　我们研究了临床因素，单基因改变和具有统计学意义的成对基因相关性（补充图7.1和补充数据7.1）是否可能隔离先前定义的分子亚型和/或解剖亚位点（补充数据5.1-5.4）。我们证实了报道的基因表达亚型（非典型（24％），间充质（27％），基础（31％）和经典（18％）），并评估了富集体细胞改变的亚型32,33（补充数据7.1）。值得注意的是，TP53突变，CDKN2A功能丧失，3Q染色体扩增，氧化应激基因的改变（Keap1，NFe2L2或Cul3），大型吸烟史（补充表1.1）（补充表1.1）和larynx sub-site在大多数经典的亚型亚型肿瘤中（图4.2）和5.2）。总的来说，这些发现表明NFE2L2氧化应激途径是跨解剖肿瘤部位的烟草相关的特征。相比之下，基础亚型表现出具有完整的氧化应激信号传导和3q染色体改变的变化的Notch1失活。对3Q基因座的分析突出了相对于所有其他HNSCC和肿瘤邻近的正常样品的Sox2表达的相对相对降低（补充图5.4），支持转录因子SOX2，TP63，TP63，NFE2L2和NOTCH1的相互作用，作为表达亚型之间的驱动差异。此外，基础亚型包括大多数具有HRAS – CASP8共染色的肿瘤和最多的11q13/Q22肿瘤。这些发现与HRAS突变一起暗示细胞死亡是该亚型36的主要改变（补充图7.2）。非典型亚型的特征是缺乏7号染色体扩增（补充图5.3），在外显子9中富集具有PIK3CA螺旋结构域的外显子9中激活突变的HPV（+）肿瘤。相比之下 间充质亚型显示出高水平的先天免疫基因改变，特别是天然杀伤细胞标记CD56的高表达和HLA I类突变的低频（补充图7.3）。在显着突变的基因中，TP53（P <0.001），CASP8（P = 0.01），NSD1（P = 0.01）和CDKN2A（0.06）是解剖位点的最差异突变（补充数据4.1）。大多数CASP8突变（24个中的22个，92％）在口腔肿瘤中，而TP53，NSD1和CDKN2A相对于其他部位，口咽肿瘤的突变率降低。

　　通过HPV状态和反相蛋白阵列对基因表达的无监督分析（补充信息第6节），DNA甲基化（补充信息第8节）和miRNA平台（补充信息第9.1节，补充表9.1，补充表9.1，补充图7.4-7.9和图7.1）和补充数据7.0. 0.0.0.0.0.0.0.0.0.0.0.0.0.0.0.0.0. 0. 0. p <0.0;图4. 0. 0. 0. 0. 0. 0. 0. p <0. 0. p <0. 0. p <0. 0. p <0. 0. p <0. 0. p <0.0; p <0.0;图<0.0;图。补充数据7.2）和基因的协调改变，包括上皮 - 间质转变特征37（补充图7.4、7.7和7.8）。然而，在更广泛的跨平台一致性中，miRNA，反相蛋白阵列和DNA甲基化数据的个人无监督聚类为分子亚型与单基因改变的关联提供了深入的了解。最值得注意的例子是在非典型和经典基因表达亚型中检测NSD1的低甲基化和功能丧失突变以及野生型Notch1（图4B和补充表7.1）。

　　监督分析检测到与解剖位点相关的基因组特征（miRNA，基因表达和DNA甲基化）（补充图5.5-5.8和补充数据5.1-5.4）。监督的综合分析确定了靶基因，该靶基因由HNSCC中的miRNA成反比（补充信息第7.4节）。在这些miRNA-messenger RNA网络中，Let-7C-5P和miR-100-5p在低拷贝数和表达之间表现出相关性。与正常的肿瘤相比，肿瘤的Let-7C-5P和miR-100-5p降低（补充图7.10）。对于这些miRNA，缺失与靶基因表达的增加高度相关，包括细胞周期调节剂CDK6，转录因子E2F1（参考文献38），有丝分裂调节剂PLK1（参考文献39）和转录因子HMGA2（参考文献40;Ref。40;补充图7.10，补充Tables 7.2和7.3和7.3）。

　　综合生物信息学分析确定了频繁基因组改变针对的有限途径（图5，补充信息第7节，补充图7.11-7.15和补充数据7.3）。在受体酪氨酸激酶中，EGFR/ERBB2或FGFR1/3改变最常见。在受体酪氨酸激酶（RTK）/RAS/RAS/磷脂酰肌醇-3-OH激酶（PI（3）K）途径的下游靶标中，PIK3CA以偶尔的HRAS和PTEN改变为主导。进一步的下游，几乎每个肿瘤都有控制细胞周期的基因的改变。肿瘤抑制剂TP53和CDKN2A，oncogenes CCND1和MYC以及新鉴定的miRNA Let-7c在HPV（ - ）肿瘤中最常改变，而病毒基因E6，E7和E2F1在HPV（+）病例中占主导地位。此外，我们报告了涉及细胞死亡，NF-κB介导的存活率或免疫途径的基因经常改变15,35。FADD±BIRC2或CASP8±HRAS突变的共扩张定义了HPV（ - ）子集，而TRAF3损失则表征了HPV（+）子集。这些改变以及PIK3CA和TP63在NF-κB转录因子上汇聚，促进细胞存活，迁移，炎症和血管生成41,42。此外，TRAF3和/或HLA损失与先天抗病毒和适应性抗肿瘤免疫的管制有关43,44。还检测到21,22,45在功能上与β-catenin（CTNNB1）相关联的HPV（fat1和Ajuba）中NATCH，TP63和其他基因的进一步改变。最后，我们重点介绍了氧化应激的关键转录因子NFE2L2及其蛋白质复合伙伴CUL3和KEAP1在HPV（ - ）HNSCCS中的蛋白质复合伙伴CUL3和KEAP1的先前不被评估的作用。