尽管恶心和呕吐是在大多数人怀孕中发生的症状，但通常是残疾人，并且在严重的情况下可能是威胁生命的2，但它们的病因和发病机理仍然知之甚少。在这里，我们提供了证据，表明恶心和怀孕的呕吐是胎儿衍生的GDF15的相互作用以及母亲对这种肽的敏感性的结果，这基本上是由她先前暴露于激素的。

　　使用普通H202D变体不混淆的免疫测定，我们表明，与没有严重恶心和呕吐的女性相比，HG女性的母体循环中的GDF15水平明显更高。同样，在独立的孕妇队列中，与没有报告没有恶心或呕吐的参与者相比，在妊娠呕吐的参与者中发现了循环的GDF15的循环GDF15升高。现在，我们可以充满信心地结论，孕产妇血液中较高的GDF15水平与NVP和HG的风险增加有关。但是，由于HG病例和对照组之间的水平有相当大的重叠，因此，仅GDF15浓度不能用作诊断工具，可以将HG与孕妇呕吐的其他原因区分开。

　　我们将质谱法应用于遗传不一致的母亲/后代对，并确定feto-plactalit单位是母体血液中循环的GDF15的主要来源。这一发现与以前关于人滋养细胞中极高水平的GDF15基因表达和蛋白质分泌的报道一致。这一观察结果的一个警告是，这些研究是在健康的妊娠中进行的，可以想象，在固定的HG的女性中，压力性的母体组织可能会为循环池做出额外的贡献。

　　据报道，罕见的编码变体GDF15 C211G大大增加了HG16的风险。我们报告说，这种突变与归因于突变对成熟GDF15分泌的有害影响的非诊断状态下的循环水平显着相关，包括异源含量GDF15中存在的任何野生型亚基。我们还证明，常见的HG风险赋予变体与非怀孕状态下的GDF15水平较低有关。相反，在妊娠前期怀孕前的GDF15高水平与NVP患病率的降低有关。这一发现与报道说与GDF15升高有关的行为（参考文献23）相关的研究降低了HG24的风险。

　　激动剂诱导的脱敏是许多激素受体系统的特征，在这里我们表明这可能发生在GDF15的情况下，及其受体GFRAL-RET。暴露于轻度上生理剂量的GDF15的小鼠三天显示出对GDF15急性推注的食物摄入量和体重反应显着减弱。GDF15/GFRAL-RET系统表现出一定程度的脱敏的这种明显的趋势，为循环GDF15的急性增加GDF15的急性增加而产生了NVP和HG的风险，为NVP和HG发生的风险提供了合理的解释。

　　我们报告说，NVP和HG的孕妇的GDF15水平比没有这些症状的孕妇高，并且还表明，胎儿单位是孕产妇血液中该GDF15的主要来源。患有HG的母亲富含GDF15变种，这些变体与非孕期的GDF15较低有关，并将大约50％的等位基因传递给其后代，他们可能会在其中降低GDF15水平。这些观察如何得到调和？首先，影响GDF15表达的变体可能在成年组织与胎盘中有所不同。其次，除了GDF15基因之外，还有一些因素可能会影响feto-placeNTINT单位的GDF15生产。例如，女性胎儿性别，双胞胎的存在或侵入性滋养细胞疾病的存在都与Hg风险增加有关25,26，至少在女性胎儿的情况下，妊娠中GDF15水平升高27。对于C211G HG风险变体，我们发现了孕产妇和胎儿GDF15基因型之间相互作用的暗示性证据，而这种变体的胎儿运输显然可以调节母体效应。因此，汞发生在十分之十的怀孕中，母亲是C211g杂合子（据推测，循环GDF15的孕前水平较低），并且胎儿胎儿胎儿，但只有七分之四的胎儿中的四分之四的胎儿在胎儿中均出现突变。鉴于样本量较小，应将这些结果视为假设产生，并需要在具有母体和胎儿基因型，HG症状和产前GDF15测量的较大研究中复制。

　　我们的发现对HG的预防和治疗具有明显的影响。我们认为，伴随正常妊娠的GDF15的急性上升是，对于Hg的病因，可能是必要的，即使不足的话。这样的推论是，在怀孕的母亲中阻止GDF15行动应该是患有HG的女性的高效疗法。我们根据许多观察结果提出这一论点。首先，将GDF15的急性推注给人类，导致与怀孕相似的水平，经常导致恶心和呕吐8。其次，在非人类灵长类动物中，阻止GDF15在减少诸如顺铂等药物的给药引起的呕吐方面非常有效，这会导致GDF15急性增加（参考文献9）。第三，人类遗传变异（常见且稀有）指向GDF15系统是人类HG3,16的主要敏感性基因座。第四，丘脑血症女性NVP频率的显着降低是GDF15的孕前水平明显提高的情况，这表明GDF15在怀孕期间这些症状的原因中起关键作用。非怀孕状态下的高GDF15水平似乎可以预防NVP和HG的发展，这表明，在怀孕前安全增加循环GDF15水平的策略可能有助于预防这些疾病。重组GDF15的安全性至少在短期和怀孕之外已在1阶段临床试验中得到证明，并且可以在怀孕前低剂量给予，以诱导GDF15/GFRAL脱敏化4。另外，二甲双胍可鲁棒增加人类中的GDF15，可以作为Hg的预防剂进行测试。虽然在多囊卵巢综合征的周期感受期间，二甲双胍经常在标签上开处方，以改善生育能力，但 在妊娠糖尿病的背景下使用时，已经描述了对胎儿生长的不利影响29，在评估其潜在的安全性和有效性时应考虑这些影响。无论使用哪种特定的药物，在计划对汞风险风险的女性暴露于预先怀孕的GDF15暴露的试验之前，需要有关人类GDF15脱敏的更多信息。

　　自从Thalidomide30的悲剧以来，人们对安全性的担忧在讨论HG的新疗法时非常突出，尤其是任何会越过胎盘并承担畸形风险的人。对于其他疾病的适应症，已经设计了抗体以最大程度地减少其移植通道，并已被广泛使用31，因此这应该是安全阻断GDF15信号传导的可能途径。有理由认为，即使这样的拮抗剂确实可以使用胎儿，即使通过其受体GFRAL对GDF15信号传导的高度特异性封锁也可能是安全的。GDF15似乎是通过GFRAL专门起作用的，GFRAL仅在后脑中表达。缺乏GDF15或GFRAL的小鼠正常发展，并且在一生中都保持健康。

　　GDF15似乎主要是作为向大脑提供一系列躯体压力的信息的信号，以减少暴露时和将来通过促进回避行为1的持续暴露于这些压力。包括灵长类动物在内的某些高级哺乳动物的胎盘已经发展起来从怀孕初期产生大量的GDF15，这一现象可能解释了孕妇的恶心和呕吐非常普遍的发生11。Sherman和Flaxman32提出，这种进化基础可能在于保护母亲和胎儿免受饮食传播疾病和毒素的保护，在胎儿最容易受到Teratogens和免疫抑制的早期妊娠状态的时候，尤其重要。随着妊娠的进行，胎儿不断增长的能量需求可能会超过这些风险，从而导致在正常怀孕期间对NVP的持久性进行选择。配体的现象诱导的脱敏，我们已经证明与GDF15发生的那样，可以解释NVP严重程度随着妊娠进展而减弱的自然趋势。

　　我们的工作有一些重要的局限性。我们的孟德尔随机化估计值未考虑与母体基因型相关的胎儿基因型，而GDF15-Rising等位基因也可能在胎盘中起作用。但是，鉴于母体和胎儿GDF15对汞风险的不同影响，我们的估计实际上可能是对孕前GDF15海拔的保护作用的低估。虽然我们提供了两项正交的证据，这些证据表明，事先暴露于GDF15会改变食物摄入对随后的GDF15的批次的反应，但需要进一步的工作来更好地了解这种调节发生的水平，并实验确定脱敏化对GDF15的恶心和厌恶性影响长期和长期动物实验和人类的厌恶作用。最后，尽管我们的工作在NVP和HG的发病机理中确立了GDF15的重要作用，但它在孕妇和胎儿健康中可能还具有其他尚未充分探索的作用。

　　总之，我们的发现将GDF15置于NVP和HG的机械心脏中心，并清楚地指出了其治疗和预防策略的道路。