Mage提供了一种宝贵的资源，用于揭示驱动基因表达和剪接变异的遗传因素，包括在很大程度上属于历史上代表性不足的人群的遗传变异。通过将来自同一样本集的公开基因型数据相交，我们将每个基因转录起始位点（TSS）1 MB的顺式eqTL和顺式SQTL映射。我们分别将Egenes和Sgenes分别定义为具有EQTL或SQTL的基因，并将Evariants和Svariants分别定义为分别定义EQTL或SQTL信号的个体遗传变异。我们注意到，尽管我们对常染色体和X染色体上的基因进行了QTL映射，但由于X染色体特有的几种方法学细节（补充方法），我们重点关注此处常染色体的结果。Across 19,539 autosomal genes that passed expression-level filtering thresholds (Supplementary Methods), we discovered 15,022 eGenes and 1,968,788 unique eVariants (3,538,147 significant eVariant–eGene pairs; 5% false discovery rate (FDR)).此外，在通过剪接过滤阈值的11,912个常染色体基因中，我们发现了7,727个SGENES和1,383,540个独特的Svariants（2,416,177个显着的Svariant-Svariant-Sgene-Sgene-Sgene-Sgene-Sgene对； 5％FDR）。

　　在关联研究中包含遗传学样本的样本降低了LD的程度并改善了映射分辨率8,10（补充图11）。考虑到这一优势，我们使用Susie25对所有EGENES和所有SGENES的内含子执行精细映射，以识别驱动每个QTL信号的因果变体。对于每个基因和内含子，Susie识别一个或多个可靠的集合，代表独立的因果EQTL和SQTL信号，因此每个可信集合都包含尽可能少的变体，同时维持含有因果变体的高概率。为了获得SQTL精细映射结果的基因级摘要，我们通过迭代合并每个Sgene的内含子级可靠集（补充方法），将内含子级可信度集折叠为基因级可信集。我们至少确定了一个可靠的设置，分别为9,807（65％）和6,604（85％）SGENES，分别将其定义为精细映射的Egenes和Sgenes。与先前的结果相一致，4,26,27，我们观察到了精细映射基因的广泛等位基因异质性，其中3,951（40％）的细映射Egenes和3,490（53％）（53％）（53％）的精细型号SGENES显示出更多的可靠集（图3A和扩展数据图2C）。我们还实现了高分辨率，以识别推动表达式变化的假定因果变体。也就是说，在15,664个EQTL可信集中，有3,992（25％）包含一个单个变体（中值5变体；平均值= 15.8，s.d. = 65.7;图3B）。同样，对于SQTL，16,451（22％）可信集中有3,569个包含一个单个变体（每个可靠集的中值7个变体；平均值= 23.6，s.d. = 99.1;扩展数据图2D）。对于下游分析，我们从每个Egene和Sgene基因级可信度集中选择了一个代表性的“铅QTL”。

　　对于每个铅eqtl，我们使用等位基因倍数变化（AFC）28统计量量化EQTL效应大小的尺寸在该基因的所有其他铅EQTL（补充方法）中进行了量化。我们观察到2,031（13％）铅eqTL对基因表达的影响大于双重影响（中值| log2（AFC）| = 0.30；平均值= 0.51，s.d. = 0.64；扩展数据图1）。这是比GTEX26先前报道的稍小的比例，但是我们建议这部分由某些GTEX组织中的小样本量进行了解释，GTEX组织中的样本量很小，该样本量驱动了更强的“获胜者的诅咒”，从而系统地被超出了效果29。

　　先前对大种群队列的研究已经确定了在强突变约束下的基因集，从而负面选择耗尽了功能丧失点突变和拷贝数变化30。量化基因突变约束的一种度量是对功能丧失突变（PLI）30的不宽容的可能性。在我们的数据中，我们观察到EGENES的平均PLI得分明显低于非egenes（平均值= 0.304，S.D. = 0.409;两尾Wilcoxon rank-SUM测试：W = 11,596,590，P = 3.89×10-7）。Additionally, highly constrained eGenes (top 10% of pLI) tended to possess fewer credible sets (mean = 0.80, s.d. = 0.82) than other eGenes (mean = 1.12, s.d. = 1.04; two-tailed quasi-Poisson generalized linear model:  = −0.354, P = 5.91 × 10−25; Fig. 3c).此外，高度约束基因（平均| log2（AFC）| = 0.25; s.d. = 0.36）的平均效应大小小于其他基因（平均值| log2（AFC）| = 0.53; S.D. = 0.65; s.d. = 0.65; S.D. = 0.65; wilcoxon总数测试：W = 3,789,789,053，p = 3,87 = 1.87×1.87;不管次要等位基因是否与较高（Δmean| log2（AFC）| = -0.277；两尾Wilcoxon rank-sum测试：W = 928,592，p = 1.39×10-50）或较低的表达（Δmean| log2（afc）= -0.268; twiel wilcox，W = 967,228，p = 2.97×10-47），与稳定选择模型一致，从而将基因表达保持在最佳范围内。这些结果表明，与功能丧失蛋白质编码序列变化（即PLI）的约束与针对改变表达变化的约束（即可信集的数量和EQTL效应大小）之间的关联。这种关联是针对突变约束的其他几个指标，其中包括对副本数变化的不耐受（即Phaplo和Ptriplo） 以及基于推定启动子元件中序列保守序列保守的估计值（扩展数据图3）。总之，我们的结果与以前的分析相一致，这些分析表明针对改变表达变化的弱但可测量的选择31。

　　利用推定因果信号的高分辨率，我们量化了15个预测的铅eqtls在15个预测的染色质状态注释中，跨路线基期chromhmm Model 32的127个参考表观基因组群。在启动子区域中，富集最为明显，特别是在活性TSS（TSSA）和侧翼区域（TSSAFLNK）中，但在增强子区域（ENH和ENHG）中也显而易见富集，尤其是对于血细胞类型（图4A和补充图12B）。相反，静态，抑制和异质的区域被EQTL耗尽。我们进一步将分析扩展到原发性DNase高敏位点（DHS）注释，并观察到在血液和T细胞样品的DHSS中强烈富集铅EQTL（补充图12C）。

　　关注LCL的数据，我们接下来探索了表观基因组富集与EQTL效应大小（| log2（AFC）|）之间的关系。在EQTL效应尺寸的十分位数中，与启动子相关的富集是一致的，并且在固定的调节区域（例如二价TSS（TSSBIV））和二价增强子（ENHBIV）的富集最为明显的eqtl（补充图13A，b）。相比之下，位于与转录区域（TX，TXWK和TXFLNK）相关的染色质状态内的EQTL，主要显示出较低的效应大小（补充图13C）。这些定性趋势在其他原发性血细胞类型中得到了复制（补充图14-17）。使用来自路线图表观基因组学的其他基于DHS的注释32，我们观察到相对于增强子和二元组（即既是启动子和增强子）区域的启动子区域中的中值EQTL效应大小（图4B）。这种模式类似地在其他原发性血液相关细胞类型中复制（补充图14-17）。使用染色质免疫沉淀，然后对来自Encode33进行测序33，我们还观察到，铅EQTL在312（92.30％; Bonferroni-调整后的P <0.05）转录因子（TF）结合位点（包括规范启动子启动子相关TF）等polrrr2a ans tfff as and and atfff and and and atfffs and tffs and tfffs and tfffs and tfffs and tfff and and and，HDAC，EP300和YY1，通常与增强子相关（补充图12a）。

　　我们还研究了精细映射CIS-SQTL的基因组环境。我们观察到铅SQTL在几个关键剪接相关的注释中强烈富集，包括剪接供体站点（Log2（折叠式）= 6.07，95％置信区间（CI）= 4.09–8.04）= 4.09–8.04）剪接受体站点（log2（log2（fold forrichment））富集）= 4.15，95％CI = 3.70–4.62）在内含子– Exon边界处（图4C）。尽管它们的富集程度幅度，但规范剪接位点和剪接区域中的变体代表了少数铅SQTL，而SQTL的丰富性较大，落入5'和3'未翻译区域（UTR），以及编码和非编码基因的外显子。尽管表现出较弱的富集，但这些注释类别共同涵盖了更大的突变目标大小，并可能包含剪接增强剂和隐秘的剪接位点。相比之下，铅SQTL（log2（折叠）= -2.51，95％CI = -2.58至-2.43）大大耗尽基因间区域。总之，这些发现为精细映射顺式QTL的生物学有效性提供了支持，并洞悉了这些变体影响基因表达和剪接的机制。

　　为了探索与表达相关的遗传变异在人类复杂性状中的作用，我们接下来试图发现精细映射法MAGE顺式CIS-EQTL和CIS-SQTL之间的共享信号，以及全基因组关联研究（GWAS）的结果。作为一种多项式资源，我们预计法师将促进代表人群不足的GWA的解释。这样的队列之一是使用基因组学和流行病学（PAGE）研究8的人群体系结构，其中包括49,839个非欧洲个体，其中包括自我报告为西班牙裔/拉丁美洲或非裔美国人的大量个人，以及较小的人，这些个人是亚洲人，是亚洲人，夏威夷原住民或美国人。我们进行了共定位分析，以从MAGE和CIS-EQTL和CIS-EQTL和CIS-SQTL中识别GWA之间的共享信号。PAGE GWAS数据包括定量生物医学特征，例如血小板计数和胆固醇水平，以及诸如2型糖尿病等疾病（有关此分析中包含的特征的完整列表，请参见补充表1）。

　　在这25个特征中，我们确定了384个独立的GWAS信号。对于每个独立的GWAS信号，我们与500 kbp以内的每个主体测试了EQTL共定位。我们使用SUSIE25和COLOC34,35的组合实施了此分析，以允许在每个信号处进行多个因果变体，并允许两个数据集之间的LD模式不同。我们将中度的共定位定义为具有后概率≥0.5且强大共定位的那些，为后验概率≥0.8。

　　使用这种方法，我们确定了与法师顺式CIS-EQTL的中度共定位，用于14个性状的39个独立的GWAS信号，并在13个特征上为25个独立的GWAS信号进行了强大的共定位（补充图18）。其中包括6个GWAS信号的6个特征，GWAS变体很少见（次要等位基因频率（MAF）<0.05）或在1kgp的欧洲大陆集团中未观察到。其中，一个值得注意的结果涉及在血小板计数GWAS命中（Sentinel变体RS73517714）和Tropomyosin gene TPM4的eqTL命中之间的共定位（PCOLOC = 0.998），从而在其中铅eqtl变体（RS1435558304）落在3英尺内。先前的工作暗示了TPM4中罕见的错义变体，血小板异常和过度出血36，这些发现为该基因在血小板功能中的作用提供了支持。Mage Lead EQTL和GWAS Sentinel的变体处于强LD（法师的R2 = 0.874），在1kgp的欧洲大陆集团中很少见（MAF <0.05），但在非洲大陆集团中更为常见。

　　我们重复了MAGE SQTL的共定位分析。在同一组384个GWAS信号中，我们与法师CIS-SQTL鉴定了中等的共临界，跨12个性状，用于30个独立的GWAS信号，并在10个特征上为24个独立的GWAS信号进行了强大的共定位（补充图18）。其中包括两个特征的三个GWAS信号，在1公斤重的欧洲大陆群中，GWAS变体很少见或未观察到。这些结果共同介绍了配对全球多样的基因表达和WGS数据集（如法师和1kgp）的实用性，分别解释了非欧洲同伙的复杂性格GWA。