基于测序的基因检测发现了大量的BRCA2序列变体。由于临床，家族和流行病学数据有限，数千个变体被认为是不确定显着性的变体2,3,4（VUS）。在这里，我们在人源化的小鼠胚胎干细胞系中利用了基于CRISPR-CAS9的饱和基因组编辑，以确定VUS的功能效应。我们已经对编码BRCA2的羧酸酯末端DNA结合结构域的区域中几乎所有可能的单核苷酸变体（SNV）分类。我们已经生成了6,551个SNV的功能得分，覆盖了外显子15–26中跨越BRCA2残基2479–3216的96.4％。这些变体包括1,282个SNV，这些SNV被归类为临床变体数据库Clinvar中的错义VU，其中77.2％被归类为良性，使用我们的功能分数将20.4％分为病原体。我们的测定法提供了证据，表明该地区的3384个SNV是良性的，有776个是致病性的。我们的分类与Clinvar，正交功能测定和计算元预测指标的致病性数据紧密一致。我们已经将基于胚胎干细胞的BRCA2 - 饱和基因组编辑数据集与其他可用证据整合在一起，并利用了美国医学遗传学与基因组学院/分子病理学协会/分子病理学指南，用于所有可能的SNV的临床分类。该分类可作为序列 - 功能图获得，是解释人群中未知变体的宝贵资源，以及医师和遗传顾问评估患者BRCA2 VUS的宝贵资源。
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