我们着手确定调节能量稳态的GPCR途径，并可以利用以改善心脏代谢健康。在我们的搜索中，我们发现了一个新型的药物靶标，NK2R的激动剂引起了增加的外周能消耗和胰岛素敏化以及食欲的中心控制。我们设计选择性NK2R激动剂的动机受到遗传关联与肥胖和HBA1C的启示的启发。HBA1C与NK2R变体的关联似乎先前已被邻近的基因HK1所掩盖。鉴于HBA1C和HK1变体之间的关联强度以及HK1和NK2R的紧密基因组接近，这两个基因之间的完全分解变体关联很困难。然而，我们的精细映射分析和TWASS揭示了与HK1变体无关的HBA1C和NK2R之间的关联。值得注意的是，HK1 -NK2R -TSPAN15区域中的HBA1C关联尚未归因于血糖控制，而是通过影响红细胞的周转或代谢44而与血红蛋白生物学联系在一起。为此，缺乏HK1的小鼠的贫血表型（参考文献45）完全与这种非远程血症对HBA1C的影响完全一致。然而，NK2R激动剂显着抵消了高血糖症，并在小鼠中急性化胰岛素敏感性提高了猕猴，这表明NK2R信号在葡萄糖控制上作用于葡萄糖控制，而不是对红细胞生存能力。进一步支持NK2R作用的红细胞独立性的结果是，在长时间的NK2R-激动剂给药后，血液氧化得到显着改善，血尿素氮在猕猴中保持稳定。该基因组区域以前也与胆固醇27相关，这不太可能归因于基于红细胞的胆固醇，即 HK1缺乏引起的动脉瘤结果。NK2R激动剂降低了所有猕猴中的甘油三酸酯，并显着降低了基线胆固醇较高的猕猴中的LDL胆固醇，这暗示NK2R可能是该区域造成该区域的基因。

　　遗传发现提出的关键问题包括与格陵兰岛中发现的NK2R变体的肥胖相关性的基础，以及为什么在西欧人群中未观察到这种模式。同样，为什么在西欧人而不是在格陵兰岛中发现HBA1C协会？当然，很容易推测饮食和环境中明显的差异可能是促成因素。此外，基于对人肥胖的遗传学的广泛理解46,47，报告的NK2R变体的效果大小暗示NK2R信号传导的破坏在肥胖发育中没有因果病理生理作用。但是，长效，有效的NK2R激动剂的产生提高了持续的药理学激活最终可能有意义地有意义的人类体重管理，无论该受体的生理作用如何。对NK2R的作用方式以及对能量稳态的药理和生理贡献之间的比较的未来研究应提供澄清的见解。

　　由于当前和后期管道策略以治疗肥胖2的高杆2，现在人类的体重减轻超过20％，可以达到13,48，体重减轻适中，与胃肠道相关的可耐受性上限在这些未经限制的NK2R agonists的抗旋钮研究中观察到的nk2r agonists可能会限制这种受体范围的靶标。鉴于最近的深刻进步和总体转变为临床验证的化合物，例如tirzepatide（在GLP-1和GIP13上作用（作用于GLP-1和GIP13））（在GLP-1和GIP13上作用，平均体重损失为20.9％），与GLP-1的平均体重损失（在GLP-1上），在GLP-1和GC1的平均损失（gcg49）中，更有可能使这一前景变得更有可能。vistrutide（作用于GLP-1，GIP和GCG48，平均体重减轻高达22.1％）。在多工具的背景下，NK2R激动剂的节能特征可以为胰高血糖素提供有吸引力的替代品，鉴于在临床前模型中，NK2R激动剂增加了氧气的消耗，但不会影响心率并保留瘦质量。此外，糖尿病肥胖动物中的非耐药性抑制作用，减肥功效和胰岛素敏感性将代表对当前药物工具包的额外优势。因此，结合NK2R激活的聚光策略可能会为将这种新生物学开发为下一代生物制药提供最大的机会。

　　这项工作揭示了药理学NK2R激活的有益作用，但是NK2R信号在代谢中的生理作用可能会更加细微和复杂。本地NKA的半衰期为MENSINE5的命令5，并以高效率清除，以防止可观的循环。因此，内源性NK2R信号在很大程度上取决于从居民分泌细胞中释放的NKA局部旁分泌作用。相反，EB1001和EB1002在循环中存在数小时，理论上会激活整个身体的所有可访问的NK2R受体。为此，EB1001或EB1002诱导的中央厌食症控制以及能量消耗和胰岛素敏感性的周围增加的集体效应可能会通过不同器官系统和生物环境中的NKA – NK2R信号轴分别在生理上引起。具体而言，确定外围能量消耗和中央厌食控制是否被协调在一起，并且在功能上连接将是解决内源性NK2R信号如何影响系统性能量稳态的关键点。从治疗的角度来看，机械学划定如何调节有益的心脏代谢和胃肠道效应将进一步有利。猕猴中的剂量降低研究支持了一种药理学模型，在该模型中，心脏代谢疗效参数在很大程度上取决于复合暴露，而对胃肠道的影响则由CMAX驱动。值得注意的是，尽管利用曝光驱动的功效并最大程度地减少胃肠道运动对于心脏代谢的治疗窗口至关重要，但要利用急性高剂量效应的努力作为一种潜在的方法，以帮助恢复脊髓和经历trauma trauma and trauma and Trauma and trauma and Trauma thrauma and trauma的潜在方法。因此，解决复杂的细胞， 组织和跨组织贡献共同塑造了对生理和药理学NK2R激活的全身反应，这可以使我们能够在临床上利用NK2R生物学的全部潜力。

　　围绕NK2R的作用方式的另一个关键，出色的问题是，哪些组织或组织负责能量消耗。NK2R在整个体内表达，但是，当前对NKA动作的理解主要围绕其作为胃肠道局部的局部，非循环的使者的作用，或在中枢神经系统中作为神经递质的作用。鉴于我们发现白脂肪仓库是具有最重要的NK2R激动剂诱导的葡萄糖处置的器官，而秀丽隐杆线虫的先前工作则暗示了NK2R信号传导在脂肪分解代谢50中，这些组织代表着吸引人的候选者。Palamiuc等。还发现，秀丽隐杆线虫速素信号在功能上与中央血清素能信号相互作用，该信号可影响分解代谢途径，并具有相当大的心脏代谢疾病治疗51的潜力。NK2R激动剂对分离的脂肪细胞缺乏直接作用，这表明对体内组织环境中其他细胞类型或相互作用（例如神经）的要求。此外，NK2R-agonist诱导的对热量产生的影响的解剖学和时间分辨率暗示了复合给药后不同时间的多个器官的贡献。但是，我们从蝙蝠策划的动物和热自动构成的UCP1敲除小鼠的发现可能排除了规范棕色脂肪细胞的作用。

　　EB1002介导的NK2R激动剂抑制OB/OB小鼠的食物摄入和体重的能力，由于中枢神经系统的食欲控制的改变，这是肥胖的，以及ICV脱落的EB1002减少喂养和体重的能力，揭示NK2R受控的CNS PATHS PATER的重要性。但是，定义NK2R信号来控制代谢和食物摄入的神经系统的重要任务将需要大量额外的工作。尽管DVC中的神经元（尤其是NTS）在多种条件下被EB1002最强烈激活，并且我们鉴定出了通过EB1002激活的几种NTS细胞类型，但DVC中的NK2R在DVC中没有影响EB1002诱导的食欲抑制和体重减轻。一致地，IDISCO对EB1002处理的DIO小鼠的全脑成像表明，NK2R激动剂引起了许多大脑区域的FOS激活（包括与食欲相关的许多领域，能量支出，体重调节，奖励，奖励以及嗅觉和口味信息的处理）。Although one or more of these brain regions presumably mediate the effects of EB1002 on energy balance, the lack of strong detection and spatial resolution of Nk2r expression data in the CNS from single-nuclei RNA-sequencing brain atlases render it unclear how much of the NK2R-dependent FOS activation is due to afferent signals conveyed from the periphery, direct action on neurons in a particular brain region, or signalling between互连的CNS区域。此外，当EB1002的血液最大程度高时，我们的研究均使用2 h的时间点进行。因此，未来映射NK2R和FOS共表达并结合多个时间点的研究可能会更好地解码介导能量稳态的NK2R控制的神经元信号的细胞类型和复杂轨迹。

　　考虑到与体重和能量稳态相关的心血管代谢中存在的性二态性，以及在雄性临床前模型中独家测试新的治疗机制的转化盲点53，我们评估了雌性dio小鼠NK2R激动剂的关键特征。在性别之间保留了对体重，血糖，能量消耗，脂肪酸氧化，体温，食物摄入和RER的影响。我们类似地观察到雌性OB/OB小鼠对食物摄入的增强反应与雄性一样，表明瘦素和NK2R信号传导途径之间的相互作用与性别无关。我们还评估了肥胖女猕猴中的NK2R激动剂。在与这项研究无关的早期研究中，分配的女性进行了卵巢切除术。尽管这允许在没有繁殖的情况下维持男性 - 女性社会住房对，但女性更与绝经后模型保持一致。因此，即使雌性猕猴对雄性的反应类似，我们也无法确定雌激素和NK2R信号之间是否存在任何相互作用，或者雌性类固醇激素如何影响灵长类动物的疗效。

　　鉴于速胞蛋白受体NK1R，NK2R和NK3R是NK2R双重食欲和戒烟对双重胃口的这些发现尤其令人惊讶，这是NK1R配体P甚至被称为'Pioneering pioneering peptepted peptide'54的最古老的已知神经肽受体家族之一。物质P和NK1R通过驾驶食物Aversion55与代谢稳态有关，这与NK1R56的催吐作用一致。这与我们的发现形成鲜明对比的是，NK2R激动剂在小鼠中是不起作用的，并且在猕猴中使用NK2R激动剂的任何给药后没有催吐事件。NK1R拮抗剂甚至已被放置于肥胖症治疗57，但在几次临床试验58后，体重或心脏代谢参数没有变化。Exploring the efficacy of NK2R activation has long been impeded by the well-established cross-reactivity of its native ligand NKA with the other tachykinin receptors and the difficulty in generating NK2R-selective molecules that would avoid potential NK1R-linked adverse effects, such as gastrointestinal inflammation, anxiety, bronchoconstriction and pain nociception5, or NK3R-linked不利影响，例如热潮59。然而，在比较NKA输注和P的人类中，已经有几十年的研究已经暗示了NK2R激动剂增加能量耗散而不会改变心率60的潜力，但是这些发现从未得到阐述。

　　基于啮齿动物的生物医学研发面临的无处不在，最明显的障碍之一是转化为人类。我们很幸运有机会在一系列较旧的猕猴中测试早期，原型NK2R激动剂EB1001。我们能够测量从啮齿动物中的观察结果到糖尿病，肥胖的猕猴的每个参数，这是降低胆固醇和甘油三酸酯的额外好处。T2D和肥胖症的生物习惯疗法的最新进展使创新棒令人难以置信。但是，我们认为NK2R激动剂的特征，例如能量消耗，没有增加心血管风险增加，瘦肉质量较高，缺乏恶心和至关重要的是，胰岛素敏感性可以补充当前的药物库，尤其是在患有肥胖和T2D的个体的背景下。但是，考虑到即使从非人类灵长类动物到人类药理学的转化不确定性，NK2R激动剂的真正潜力及其在当前心脏代谢药物治疗中的位置和利用的真正潜力只能在临床试验中实现。