健康和肝硬化人肝的体细胞突变和克隆动力学_科学

　　慢性肝病的最常见原因是过量酒精摄入，病毒肝炎和非酒精性脂肪肝病，临床光谱的严重程度从肝炎，肝硬化，肝衰竭或肝细胞癌癌（HCC）。HCC的基因组表现出多种突变特征，导致30多个癌症基因的复发突变1,2,3,4,5,6,7。来自正常肝脏的干细胞的突变负担低，特征的多样性有限，这表明HCC的复杂性在慢性肝病的发展和随后的恶性转化过程中产生。在这里，通过对来自5个正常和9个肝硬化肝脏的100-500个肝细胞的482个微作用的整个基因组进行测序，我们表明肝硬化肝脏的突变负担高于正常肝脏。尽管在正常的肝细胞中很少见，但在肝硬化中，包括染色体在内的结构变异很明显。驱动突变（例如点突变和结构变异）影响了1-5％的克隆。直径毫米的克隆膨胀发生在肝硬化中，克隆被围绕再生结节的纤维化带隔离。某些突变特征在非恶性肝细胞和HCC中均具有普遍性，并且同样活跃。有些在HCC中比慢性肝病高得多。还有其他患者部分存在于外源性暴露中。由于克隆特异性和微环境力量，相邻肝硬化结节之间的外源特征的活性在每个患者中的变化多达十倍。同步HCC表现出与背景肝肝相同的突变特征，但负担更高。体细胞突变记录了肝组织的暴露，毒性，再生和克隆结构，随着其从健康发展到疾病。

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