痘病毒会引起严重的疾病，包括天花和MPOX，对人类健康构成了重大威胁。痘病毒核心蛋白酶（CorePro）对于病毒成熟至关重要，在痘病毒中高度保守，使其成为有吸引力的抗病毒药靶标。但是，CorePro的结构仍然未知，阻碍了抗病毒发育。在这里，我们确定了MPOX病毒（MPXV）Apo-Corepro的结构及其与抑制剂藻氨酸蛋白的复合物，该抑制剂是肌营养不良2的候选药物。这些结构表明，CorePro形成了具有独特的“舞动”折叠的同型二聚体。CorePro的催化中间状态的特征是来自天然底物的醛衍生物（I-G18）。该衍生物共价与催化半胱氨酸328（CYS328）结合，使病毒蛋白酶的活跃位点从Apo形式的封闭构象转移到对底物结合的有利的开放构象。基于CorePro-I-G18复合物，我们随后设计了一系列具有硝酸弹头的肽型抑制剂，这些抑制剂可以与催化Cys328共价锚固。这些化合物以44.9-100.3 nm的IC50值抑制了CorePro，也表现出强大的抗Poxvirus活性。我们的研究为设计针对痘病毒感染的广谱抑制剂提供了基础。
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